Eine Studie mit WZTL-002-CAR-T-Zellen für Erwachsene mit rezidiviertem großzelligem B-Zell-Lymphom (ENABLE-2)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung
2. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung für diese Studie

3. Durch Biopsie nachgewiesenes rezidiviertes oder behandlungsrefraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom der folgenden Subtypen gemäß der WHO-Klassifikation hämatolymphoider Tumoren von 2022

   • Große B-Zell-Lymphome der folgenden histologischen Subtypen:

     • Diffuses LBCL, nicht anders angegeben
     • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom/hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2-Umlagerungen
     • Großes B-Zell-Lymphom mit IRF4-Umlagerung
     • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit 11q-Aberrationen
     • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben
     • Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom
     • Follikuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
     • EBV-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben
     • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom im Zusammenhang mit chronischer Entzündung
   • Großes B-Zell-Lymphom eines der oben genannten Subtypen, das sich von einem Follikel- oder Randzonenlymphom entwickelt hat
4. Erhielt eine adäquate Erstlinien-Lymphomtherapie für die qualifizierende Histologie (wie in Einschlusskriterium 3 oben definiert), bestehend aus mindestens 2 Zyklen einer Standardkombinationstherapie mit einem Anthrazyklin und einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper

5. Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

   • Rückfall oder refraktär innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie, definiert als:

     • Fortschreitende Erkrankung nach ≥ 2 Zyklen Chemoimmuntherapie oder
     • Stabile Erkrankung nach ≥ 4 Zyklen Chemoimmuntherapie oder
     • Teilweises Ansprechen nach ≥ 6 Zyklen Chemoimmuntherapie oder
     • Vollständiges Ansprechen, gefolgt von einem durch Biopsie nachgewiesenen Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Erstlinien-Chemoimmuntherapie.

   • Rückfall oder refraktär nach einer Zweitlinien-Chemoimmuntherapie, definiert als:

     • Fehlendes vollständiges Ansprechen auf oder Rückfall nach einer autologen Stammzelltransplantation als Teil einer Zweitlinientherapie für die qualifizierende Histologie, oder
     • Unfähigkeit, mit der autologen Stammzelltransplantation fortzufahren, da auf zwei Zyklen einer Zweitlinien-Chemoimmuntherapie, die sowohl einen Platinwirkstoff als auch einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper enthält, kein Ansprechen erfolgt
6. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) positive Erkrankung gemäß den Kriterien von Lugano 2014
7. Verfügbares Tumorgewebe (bestehend aus einem Gewebeblock oder mindestens 6 ungefärbten Objektträgern) zur zentralen histologischen Untersuchung
8. Lebenserwartung im Zusammenhang mit Lymphomen mindestens 12 Wochen und Lebenserwartung im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen als Lymphomen mindestens 12 Monate
9. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

10. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch:

    • Neutrophile ≥ 1,0 × 10^9/L und Blutplättchen ≥ 75 × 10^9/L und
    • Lymphozyten ≥ 0,3 × 10^9/L
11. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 45 ml/min unter Verwendung der modifizierten Cockroft-Gault-Schätzung oder wie durch direkte Messung ermittelt.
12. Angemessene Leberfunktion, definiert durch Serumbilirubin < 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (sofern nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen) und Alanintransaminase und Aspartataminotransferase < 3 × ULN.
13. Angemessene Lungenfunktion, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 gemäß NCI CTCAE v5.0 und Sauerstoffsättigung (sO2) ≥ 92 % der Raumluft.
14. Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA), durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des Screenings.

15. Für weibliche Teilnehmer:

    • Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms zu, wenn Sie während der lymphodepletierenden Chemotherapie sexuelle Aktivitäten mit einem Partner durchführen, und
    • Wenn Sie über ein reproduktives Potenzial verfügen, stimmen Sie der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode vom Zeitpunkt der Einschreibung bis mindestens 12 Monate nach der Verabreichung von WZTL-002 zu, oder

    • Nicht über ein reproduktives Potenzial verfügen, definiert als:

      • mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate amenorrhoisch sein mit FSH 30 ≥ IU/L, oder
      • zuvor einer Sterilisation unterzogen wurden

16. Für männliche Teilnehmer:

    • Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms zu, wenn Sie während der lymphodepletierenden Chemotherapie sexuelle Aktivitäten mit einem Partner durchführen, und
    • Wenn Sie sexuelle Aktivitäten mit einer gebärfähigen Partnerin durchführen, stimmen Sie zu, vom Zeitpunkt der Einschreibung bis mindestens 12 Monate nach der Verabreichung von WZTL-002 eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, und
    • Stimmen Sie zu, mindestens 12 Monate nach der Verabreichung von WZTL-002 kein Sperma für die Empfängnis zu spenden oder Gameten für die In-vitro-Fertilisation bereitzustellen
17. Der Teilnehmer erklärt sich damit einverstanden, zu keinem Zeitpunkt nach Erhalt von WZTL-002 Blutbestandteile zu spenden

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome. Bei Patienten mit einer ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte oder einem klinischen Verdacht auf eine aktuelle ZNS-Erkrankung müssen innerhalb von 30 Tagen nach der Aufnahme eine Lumbalpunktion und eine MRT des Gehirns durchgeführt werden, um eine aktuelle ZNS-Beteiligung auszuschließen.
2. Aktive ZNS-Pathologie, einschließlich: Epilepsie, Krampfanfall im vergangenen Jahr, Aphasie, Parese, Schlaganfall, Demenz, Psychose im vergangenen Jahr, schwere Hirnverletzung, Parkinson-Krankheit oder Kleinhirnerkrankung

3. B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom der folgenden Subtypen gemäß der WHO-Klassifikation hämatolymphoider Tumoren von 2022:

   • Richter-Transformation der chronischen lymphatischen Leukämie
   • T-Zell-/Histiozyten-reiches LBCL
   • Primäres LBCL immunprivilegierter Stellen
   • Flüssigkeitsüberladung im Zusammenhang mit LBCL
   • Fibrin-assoziiertes LBCL
   • Plasmablastisches Lymphom
   • Mediastinales Grauzonenlymphom
   • Intravaskuläres LBCL
   • ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
   • Lymphomatoide Granulomatose
   • Burkitt-Lymphom
   • Primäres Ergusslymphom
   • KSHV/HHV8-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
4. Der Patient hat zuvor drei oder mehr Therapielinien gegen LBCL erhalten, wobei eine Therapielinie als ein oder mehrere Zyklen einer kombinierten Chemoimmuntherapie mit oder ohne vorab geplanter Konsolidierungstherapie (Strahlentherapie, autologe Stammzelltransplantation oder Immuntherapie) definiert ist.
5. Notwendigkeit einer dringenden Lymphomtherapie aufgrund tumorbedingter Symptome oder aufgrund der drohenden Gefahr einer Kompression von Blutgefäßen, Atemwegen, Harnwegen, Magen-Darm-Trakt, Nerven oder Rückenmark
6. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine aktuelle systemische Immunsuppression erfordert
7. Aktive Sarkoidose
8. Vorherige Transplantation solider Organe oder vorherige allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT)
9. CD3+-T-Zellen im peripheren Blut < 150/μl (0,15 x 10^9/l), ermittelt durch Lymphozyten-Untergruppenanalyse
10. Anamnese einer aktiven Malignität außer B-Zell-Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme von: angemessen behandeltem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses; ausreichend behandeltes Basalzellkarzinom (BCC) oder Plattenepithelkarzinom (SCC) der Haut; andere lokalisierte bösartige Erkrankungen, die mit kurativer Absicht chirurgisch reseziert (oder radikal mit einer anderen Behandlungsmethode behandelt) werden

11. Vorbehandlung mit:

    • Gentherapie (einschließlich CAR-T-Zelltherapie) oder CD19-gerichtete Immuntherapie, oder
    • Purinanalogon (einschließlich Bendamustin) oder Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung oder
    • bispezifischer T-Zell-Engager, Strahlentherapie oder ein Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung oder
    • zytotoxische Chemotherapie, systemische Kortikosteroide (in Dosen von ≥ 10 mg Prednison täglich oder gleichwertig), monoklonaler Antikörper oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (außer Alemtuzumab) innerhalb von 2 Wochen nach der Einschreibung.
12. Schwangere oder stillende Frau
13. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber Immunglobulin oder Bestandteilen des IP
14. Aktuelle oder frühere HIV-Infektion
15. Impfung mit einem Lebendvirus innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung
16. Unzureichend kontrollierte systemische Infektion

17. Serologischer Status, der eine aktive Virushepatitis-B- oder aktive Hepatitis-C-Infektion widerspiegelt, wie folgt:

    • Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb). Patienten mit vorhandenem HBcAb, aber ohne HBsAg sind teilnahmeberechtigt, wenn die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) nicht nachweisbar ist (oder < 20 IE/ml beträgt) und wenn sie bereit sind, eine geeignete antivirale Prophylaxe zu erhalten.
    • Vorliegen einer aktiven Hepatitis-C-Infektion, bestimmt durch RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV), nachgewiesen durch PCR oder Nukleinsäuretests (NAT). Patienten mit HCV-Antikörpern sind teilnahmeberechtigt, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist.
18. Aktuelle Herzsymptome der Klasse 2 oder höher der New York Heart Association (NYHA) oder Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate
19. Erhebliche Begleiterkrankungen, die den Patienten nach Ansicht der Prüfärzte zu einem ungeeigneten Kandidaten für die Studie machen würden
20. Patienten mit verminderter Leistungsfähigkeit oder anderen Umständen, die es ihnen verbieten würden, ICH-GCP zu verstehen und eine Einverständniserklärung gemäß ICH-GCP abzugeben
21. Der Patient erteilt keine Einwilligung zur Eintragung in ein internationales Zelltherapie-Register