Badanie komórek T CAR WZTL-002 u dorosłych z nawrotowym chłoniakiem z dużych komórek B (ENABLE-2)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie) w momencie wyrażenia świadomej zgody
2. Podpisano pisemną świadomą zgodę na to badanie

3. Potwierdzony biopsją nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak nieziarniczy z komórek B następujących podtypów, zgodnie z klasyfikacją guzów krwiotwórczych WHO 2022

   • Chłoniaki z dużych komórek B następujących podtypów histologicznych:

     • Rozproszony LBCL, nie określono inaczej
     • Chłoniak rozlany z dużych komórek B/chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2
     • Chłoniak z dużych komórek B z rearanżacją IRF4
     • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z aberracją 11q
     • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, nieokreślony inaczej
     • Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B
     • Chłoniak grudkowy z dużych komórek B
     • EBV-dodatni chłoniak rozlany z dużych komórek B, nieokreślony inaczej
     • Rozlany chłoniak z dużych komórek B związany z przewlekłym stanem zapalnym
   • Chłoniak z dużych komórek B jednego z powyższych podtypów, który przekształcił się z chłoniaka grudkowego lub chłoniaka strefy brzeżnej
4. Otrzymano odpowiednią terapię pierwszego rzutu na chłoniaka ze względu na kwalifikującą się histologię (zdefiniowaną w kryterium włączenia 3 powyżej), obejmującą co najmniej 2 cykle standardowego schematu skojarzonego obejmującego antracyklinę i przeciwciało monoklonalne anty-CD20

5. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie spełniająca jedno z poniższych kryteriów:

   • Nawrót lub oporność na leczenie w ciągu 12 miesięcy chemioimmunoterapii pierwszego rzutu, definiowane jako:

     • Postępująca choroba po ≥ 2 cyklach chemioimmunoterapii lub
     • Stabilna choroba po ≥ 4 cyklach chemioimmunoterapii lub
     • Częściowa odpowiedź po ≥ 6 cyklach chemioimmunoterapii lub
     • Całkowita odpowiedź, po której następuje nawrót potwierdzony biopsją w ciągu 12 miesięcy od zakończenia chemioimmunoterapii pierwszego rzutu.

   • Nawrotowy lub oporny na leczenie po chemioimmunoterapii drugiego rzutu, zdefiniowany jako:

     • Brak całkowitej odpowiedzi na autologiczny przeszczep komórek macierzystych lub nawrót po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych w ramach terapii drugiego rzutu w przypadku kwalifikującej się histologii, lub
     • Niemożność przystąpienia do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych z powodu braku odpowiedzi na 2 cykle chemioimmunoterapii drugiej linii obejmującej zarówno środek platynowy, jak i przeciwciało monoklonalne anty-CD20
6. Choroba z dodatnim wynikiem tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) według kryteriów z Lugano 2014
7. Dostępna tkanka nowotworowa (zawierająca blok tkankowy lub co najmniej 6 niewybarwionych preparatów) do centralnej oceny histologicznej
8. Średnia długość życia związana z chłoniakiem co najmniej 12 tygodni i oczekiwana długość życia związana ze schorzeniami innymi niż chłoniak co najmniej 12 miesięcy
9. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

10. Odpowiednia funkcja hematologiczna, definiowana przez:

    • Neutrofile ≥ 1,0 × 10^9/l i płytki krwi ≥ 75 × 10^9/l oraz
    • Limfocyty ≥ 0,3 × 10^9/L
11. Prawidłowa czynność nerek, definiowana na podstawie klirensu kreatyniny (CrCl) ≥ 45 ml/min przy użyciu zmodyfikowanej oceny Cockrofta-Gaulta lub ocenianej metodą bezpośredniego pomiaru.
12. Prawidłowa czynność wątroby, określona na podstawie stężenia bilirubiny w surowicy < 2,5 × górnej granicy normy (GGN) (o ile nie można tego przypisać zespołowi Gilberta) oraz aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej < 3 × GGN.
13. Odpowiednia czynność płuc, zdefiniowana jako duszność ≤ 1. stopnia według NCI CTCAE v5.0 i nasycenie tlenem (sO2) ≥ 92% w powietrzu pokojowym.
14. Prawidłowa czynność serca, definiowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40%, oceniana za pomocą echokardiogramu lub badania wielobramkowego (MUGA), wykonanego w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania przesiewowego.

15. Dla uczestniczek:

    • Zgodzić się na używanie prezerwatywy w przypadku podejmowania współżycia seksualnego z jakimkolwiek partnerem podczas chemioterapii limfodeplecyjnej oraz
    • Jeżeli w wieku rozrodczym zgodzisz się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu włączenia do badania do co najmniej 12 miesięcy po podaniu WZTL-002, lub

    • Nie posiadają potencjału reprodukcyjnego, zdefiniowanego jako:

      • brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy z FSH 30 ≥ IU/l, lub
      • zostało wcześniej poddane zabiegowi sterylizacji

16. Dla uczestników płci męskiej:

    • Zgodzić się na używanie prezerwatywy w przypadku podejmowania współżycia seksualnego z jakimkolwiek partnerem podczas chemioterapii limfodeplecyjnej oraz
    • Jeżeli podejmując współżycie seksualne z partnerką w wieku rozrodczym zgodzisz się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu włączenia do badania do co najmniej 12 miesięcy po podaniu WZTL-002 oraz
    • Wyrażam zgodę na nieoddawanie nasienia do poczęcia lub dostarczanie gamet do zapłodnienia in vitro przez co najmniej 12 miesięcy po podaniu WZTL-002
17. Uczestnik zobowiązuje się nie oddawać składników krwi w żadnym momencie po otrzymaniu WZTL-002

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka. U pacjentów z chorobą OUN w wywiadzie lub z klinicznym podejrzeniem aktualnej choroby OUN, nakłucie lędźwiowe i MRI mózgu należy wykonać w ciągu 30 dni od włączenia do badania, aby wykluczyć obecne zajęcie OUN.
2. Aktywna patologia OUN, w tym: padaczka, drgawki w ciągu poprzedniego roku, afazja, niedowład, udar, otępienie, psychoza w ciągu poprzedniego roku, ciężkie uszkodzenie mózgu, choroba Parkinsona lub choroba móżdżku

3. Chłoniak nieziarniczy z komórek B następujących podtypów, zgodnie z klasyfikacją nowotworów układu krwiotwórczego WHO 2022:

   • Transformacja Richtera w przewlekłej białaczce limfatycznej
   • LBCL bogaty w komórki T/histiocyty
   • Podstawowy LBCL miejsc o uprzywilejowanej odporności
   • Przeciążenie płynem związane z LBCL
   • LBCL związany z fibryną
   • Chłoniak plazmablastyczny
   • Chłoniak szarej strefy śródpiersia
   • Wewnątrznaczyniowy LBCL
   • ALK-dodatni chłoniak z dużych komórek B
   • Ziarniniakowatość limfatyczna
   • Chłoniak Burkitta
   • Pierwotny chłoniak wysiękowy
   • KSHV/HHV8-dodatni chłoniak rozlany z dużych komórek B
4. Pacjent otrzymał wcześniej 3 lub więcej linii leczenia z powodu LBCL, gdzie 1 linię leczenia definiuje się jako 1 lub więcej cykli skojarzonej chemioimmunoterapii z lub bez zaplanowanej terapii konsolidacyjnej (radioterapia, autologiczny przeszczep komórek macierzystych lub immunoterapia)
5. Konieczność pilnego leczenia chłoniaka ze względu na objawy związane z nowotworem lub ze względu na bezpośrednie ryzyko ucisku naczyń krwionośnych, dróg oddechowych, dróg moczowych, przewodu pokarmowego, nerwów lub rdzenia kręgowego
6. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca aktualnej immunosupresji ogólnoustrojowej
7. Aktywna sarkoidoza
8. Wcześniejszy przeszczep narządu litego lub wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (allo-SCT)
9. Limfocyty T CD3+ we krwi obwodowej < 150/µl (0,15 x10^9/l) jak oceniono metodą analizy podzbioru limfocytów
10. Historia aktywnego nowotworu innego niż nowotwór złośliwy z limfocytów B w ciągu 2 lat przed włączeniem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ; odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy (BCC) lub rak płaskonabłonkowy (SCC) skóry; inny zlokalizowany nowotwór złośliwy wycięty chirurgicznie (lub radykalnie leczony inną metodą leczenia) z zamiarem wyleczenia

11. Wcześniejsze leczenie:

    • terapii genowej (w tym terapii komórkami T CAR) lub immunoterapii ukierunkowanej na CD19, lub
    • analog puryn (w tym bendamustyna) lub alemtuzumab w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, lub
    • bispecyficzny aktywator limfocytów T, radioterapia lub lek badany w ciągu 4 tygodni od rejestracji, lub
    • chemioterapia cytotoksyczna, kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (w dawkach ≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej), przeciwciało monoklonalne lub koniugat przeciwciało-lek (inny niż alemtuzumab) w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania.
12. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
13. Znana wrażliwość na immunoglobuliny lub składniki IP
14. Obecne lub wcześniejsze zakażenie wirusem HIV
15. Szczepienie żywym wirusem w ciągu 4 tygodni od rejestracji
16. Nieodpowiednio kontrolowana infekcja ogólnoustrojowa

17. Stan serologiczny odzwierciedlający aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C jest następujący:

    • Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Do badania kwalifikują się pacjenci z obecnością HBcAb, ale bez HBsAg, jeśli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalne (lub wynosi < 20 j.m./ml) i jeśli wyrażają chęć poddania się odpowiedniej profilaktyce przeciwwirusowej.
    • Obecność aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, stwierdzona na podstawie RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) wykrytego metodą PCR lub testu kwasu nukleinowego (NAT). Do badania kwalifikują się pacjenci z obecnością przeciwciał HCV, jeżeli RNA HCV jest niewykrywalne.
18. Obecne objawy kardiologiczne klasy 2 lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) lub zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy
19. Istotne choroby współistniejące, które w opinii Badacza czynią pacjenta nieodpowiednim kandydatem do badania
20. Pacjenci, którzy mają ograniczone możliwości lub występują jakiekolwiek okoliczności uniemożliwiające im zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody zgodnie z ICH-GCP
21. Pacjent nie wyraża zgody na wpis do Międzynarodowego Rejestru Terapii Komórkowych