Um estudo de células T CAR WZTL-002 para adultos com linfoma recidivante de grandes células B (ENABLE-2)

Critério de inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento do consentimento informado
2. Consentimento informado por escrito assinado para este estudo

3. Linfoma não-Hodgkin de células B recidivante ou refratário ao tratamento comprovado por biópsia dos seguintes subtipos, de acordo com a classificação de tumores hematolinfóides da OMS de 2022

   • Linfomas de grandes células B dos seguintes subtipos histológicos:

     • LBCL difuso, sem outra especificação
     • Linfoma difuso de grandes células B/linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2
     • Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4
     • Linfoma de células B de alto grau com aberrações 11q
     • Linfoma de células B de alto grau, sem outra especificação
     • Linfoma primário de grandes células B do mediastino
     • Linfoma folicular de grandes células B
     • Linfoma difuso de grandes células B positivo para EBV, sem outra especificação
     • Linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica
   • Linfoma de grandes células B de um dos subtipos acima que se transformou de linfoma folicular ou de zona marginal
4. Recebeu terapia de primeira linha adequada para linfoma para a histologia qualificada (conforme definido no critério de inclusão 3 acima), compreendendo pelo menos 2 ciclos de um regime de combinação padrão incorporando uma antraciclina e um anticorpo monoclonal anti-CD20

5. Doença recidivante ou refratária que atende a um dos seguintes critérios:

   • Recaída ou refratária dentro de 12 meses da quimioimunoterapia de primeira linha, definida como:

     • Doença progressiva após ≥ 2 ciclos de quimioimunoterapia, ou
     • Doença estável após ≥ 4 ciclos de quimioimunoterapia, ou
     • Resposta parcial após ≥ 6 ciclos de quimioimunoterapia, ou
     • Resposta completa seguida de recidiva comprovada por biópsia dentro de 12 meses após a conclusão da quimioimunoterapia de primeira linha.

   • Recaída ou refratária após quimioimunoterapia de segunda linha, definida como:

     • Falta de resposta completa ou recidiva após transplante autólogo de células-tronco como parte da terapia de segunda linha para a histologia qualificada, ou
     • Incapacidade de proceder ao transplante autólogo de células-tronco devido à falta de resposta a 2 ciclos de quimioimunoterapia de segunda linha incorporando um agente de platina e um anticorpo monoclonal anti-CD20
6. Doença positiva para tomografia por emissão de pósitrons (PET) de acordo com os critérios de Lugano 2014
7. Tecido tumoral disponível (compreendendo um bloco de tecido ou pelo menos 6 lâminas não coradas) para revisão histológica central
8. Expectativa de vida relacionada ao linfoma de pelo menos 12 semanas e expectativa de vida relacionada a outras condições além do linfoma de pelo menos 12 meses
9. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

10. Função hematológica adequada, definida por:

    • Neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L e Plaquetas ≥ 75 × 10^9/L, e
    • Linfócitos ≥ 0,3 × 10^9/L
11. Função renal adequada, definida pela depuração de creatinina (CrCl) ≥ 45 mL/min usando a estimativa modificada de Cockroft Gault ou avaliada por medição direta.
12. Função hepática adequada, definida por bilirrubina sérica <2,5 × limite superior do normal (LSN) (a menos que atribuível à síndrome de Gilbert) e alanina transaminase e aspartato aminotransferase <3 × LSN.
13. Função pulmonar adequada, definida como dispneia ≤ Grau 1 de acordo com NCI CTCAE v5.0 e saturação de oxigênio (sO2) ≥ 92% em ar ambiente.
14. Função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 40% avaliada por ecocardiograma ou aquisição multigate (MUGA), realizada dentro de 28 dias após o início da triagem.

15. Para participantes do sexo feminino:

    • Concordar em usar preservativo se realizar atividade sexual com qualquer parceiro durante a quimioterapia linfodepletora, e
    • Se tiver potencial reprodutivo, concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da inscrição até pelo menos 12 meses após a administração de WZTL-002, ou

    • Não têm potencial reprodutivo definido como,

      • estar amenorreico por pelo menos 12 meses consecutivos com FSH 30 ≥ UI/L, ou
      • já passou por um procedimento de esterilização

16. Para participantes do sexo masculino:

    • Concordar em usar preservativo se realizar atividade sexual com qualquer parceiro durante a quimioterapia linfodepletora, e
    • Se realizar atividade sexual com uma parceira com potencial reprodutivo, concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da inscrição até pelo menos 12 meses após a administração de WZTL-002, e
    • Concordar em não doar esperma para concepção ou fornecer gametas para fertilização in vitro por pelo menos 12 meses após a administração de WZTL-002
17. O participante concorda em não doar hemocomponentes em nenhum momento após receber WZTL-002

Critério de exclusão:

1. Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) pelo linfoma. Em pacientes com histórico de doença do SNC ou suspeita clínica de doença atual do SNC, punção lombar e ressonância magnética cerebral devem ser realizadas dentro de 30 dias após a inscrição para excluir envolvimento atual do SNC.
2. Patologia ativa do SNC, incluindo: epilepsia, convulsão no ano anterior, afasia, paresia, acidente vascular cerebral, demência, psicose no ano anterior, lesão cerebral grave, doença de Parkinson ou doença cerebelar

3. Linfoma não-Hodgkin de células B dos seguintes subtipos, de acordo com a classificação de tumores hematolinfóides da OMS de 2022:

   • Transformação Richter da leucemia linfocítica crônica
   • LBCL rico em células T/histiócitos
   • LBCL primário de locais com privilégios imunológicos
   • Sobrecarga de fluidos associada a LBCL
   • LBCL associado à fibrina
   • Linfoma plasmablástico
   • Linfoma da zona cinzenta mediastinal
   • LBCL intravascular
   • Linfoma de grandes células B ALK-positivo
   • Granulomatose linfomatóide
   • Linfoma de Burkitt
   • Linfoma de derrame primário
   • Linfoma difuso de grandes células B positivo para KSHV / HHV8
4. O paciente recebeu 3 ou mais linhas de terapia anteriores para LBCL, onde 1 linha de terapia é definida como 1 ou mais ciclos de uma quimioimunoterapia combinada com ou sem terapia de consolidação pré-planejada (radioterapia, transplante autólogo de células-tronco ou imunoterapia)
5. Necessidade de terapia urgente para linfoma devido a sintomas relacionados ao tumor ou devido ao risco iminente de compressão de vasos sanguíneos, vias aéreas, trato urinário, trato gastrointestinal, nervo ou medula espinhal
6. Doença autoimune ativa que requer imunossupressão sistêmica atual
7. Sarcoidose ativa
8. Transplante prévio de órgãos sólidos ou transplante alogênico prévio de células-tronco (alo-SCT)
9. Células T CD3+ do sangue periférico < 150/μL (0,15 x10^9/L), conforme avaliado por análise de subconjunto de linfócitos
10. História de malignidade ativa diferente de malignidade de células B nos 2 anos anteriores à inscrição, com exceção de: carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente; carcinoma basocelular (CBC) ou carcinoma espinocelular (CEC) da pele tratado adequadamente; outra malignidade localizada ressecada cirurgicamente (ou tratada radicalmente com outra modalidade de tratamento) com intenção curativa

11. Tratamento prévio com:

    • terapia genética (incluindo terapia com células T CAR) ou imunoterapia direcionada a CD19, ou
    • análogo de purina (incluindo bendamustina) ou alemtuzumabe dentro de 6 meses após a inscrição, ou
    • acoplador de células T biespecífico, radioterapia ou um medicamento experimental dentro de 4 semanas após a inscrição, ou
    • quimioterapia citotóxica, corticosteroides sistêmicos (em doses ≥ 10 mg de prednisona por dia ou equivalente), anticorpo monoclonal ou conjugado anticorpo-medicamento (exceto alemtuzumabe) dentro de 2 semanas após a inscrição.
12. Mulher grávida ou amamentando
13. Sensibilidade conhecida à imunoglobulina ou a componentes do IP
14. Infecção atual ou anterior por HIV
15. Vacinação com vírus vivo nas 4 semanas após a inscrição
16. Infecção sistêmica inadequadamente controlada

17. Status sorológico refletindo hepatite B viral ativa ou infecção ativa por hepatite C como segue:

    • Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb). Pacientes com presença de HBcAb, mas ausência de HBsAg, são elegíveis se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável (ou for < 20 UI/mL) e se estiverem dispostos a receber profilaxia antiviral apropriada.
    • Presença de infecção ativa por hepatite C, conforme determinado pelo RNA do vírus da hepatite C (HCV) detectado por PCR ou teste de ácido nucleico (NAT). Pacientes com presença de anticorpo HCV são elegíveis se o RNA do HCV for indetectável.
18. Sintomas cardíacos atuais de classe 2 ou superior da New York Heart Association (NYHA), ou infarto do miocárdio, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa nos últimos 6 meses
19. Doenças concomitantes significativas que, na opinião dos investigadores, tornariam o paciente um candidato inadequado para o estudo
20. Pacientes com capacidade diminuída ou qualquer circunstância que os proíba de compreender e fornecer consentimento informado de acordo com o ICH-GCP
21. O paciente não fornece consentimento para se inscrever em um Registro Internacional de Terapia Celular