Uno studio sulle cellule T CAR WZTL-002 per adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante (ENABLE-2)

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento del consenso informato
2. Consenso informato scritto firmato per questo studio

3. Linfoma non Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario al trattamento, comprovato tramite biopsia, dei seguenti sottotipi, secondo la classificazione OMS 2022 dei tumori ematolinfoidi

   • Linfomi a grandi cellule B dei seguenti sottotipi istologici:

     • LBCL diffusa, non altrimenti specificata
     • Linfoma diffuso a grandi cellule B/linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti MYC e BCL2
     • Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento IRF4
     • Linfoma a cellule B di alto grado con aberrazioni 11q
     • Linfoma a cellule B ad alto grado, non altrimenti specificato
     • Linfoma primitivo a grandi cellule B del mediastino
     • Linfoma follicolare a grandi cellule B
     • Linfoma diffuso a grandi cellule B positivo per EBV, non altrimenti specificato
     • Linfoma diffuso a grandi cellule B associato a infiammazione cronica
   • Linfoma a grandi cellule B di uno dei sottotipi sopra indicati che si è trasformato da linfoma follicolare o della zona marginale
4. Ha ricevuto un'adeguata terapia di prima linea per il linfoma per l'istologia qualificante (come definito nel criterio di inclusione 3 di cui sopra), comprendente almeno 2 cicli di un regime di combinazione standard che incorpora un'antraciclina e un anticorpo monoclonale anti-CD20

5. Malattia recidivante o refrattaria che soddisfa uno dei seguenti criteri:

   • Recidivante o refrattario entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea, definita come:

     • Malattia progressiva dopo ≥ 2 cicli di chemioimmunoterapia, o
     • Malattia stabile dopo ≥ 4 cicli di chemioimmunoterapia, o
     • Risposta parziale dopo ≥ 6 cicli di chemioimmunoterapia, o
     • Risposta completa seguita da recidiva confermata dalla biopsia entro 12 mesi dal completamento della chemioimmunoterapia di prima linea.

   • Recidivante o refrattario dopo chemioimmunoterapia di seconda linea, definito come:

     • Mancanza di risposta completa o recidiva in seguito al trapianto autologo di cellule staminali come parte della terapia di seconda linea per l'istologia qualificante, o
     • Impossibilità di procedere al trapianto autologo di cellule staminali a causa della mancata risposta a 2 cicli di chemioimmunoterapia di seconda linea che incorpora sia un agente di platino che un anticorpo monoclonale anti-CD20
6. Malattia positiva alla tomografia ad emissione di positroni (PET) secondo i criteri di Lugano 2014
7. Tessuto tumorale disponibile (comprendente un blocco di tessuto o almeno 6 vetrini non colorati) per l'esame istologico centrale
8. Aspettativa di vita correlata al linfoma almeno 12 settimane e aspettativa di vita correlata a condizioni diverse dal linfoma almeno 12 mesi
9. Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1

10. Funzione ematologica adeguata, definita da:

    • Neutrofili ≥ 1,0 × 10^9/L e Piastrine ≥ 75 × 10^9/L e
    • Linfociti ≥ 0,3 × 10^9/L
11. Funzionalità renale adeguata, definita dalla clearance della creatinina (CrCl) ≥ 45 ml/min utilizzando la stima modificata di Cockroft Gault o valutata mediante misurazione diretta.
12. Funzionalità epatica adeguata, definita da bilirubina sierica < 2,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert) e alanina transaminasi e aspartato aminotransferasi < 3 × ULN.
13. Funzionalità polmonare adeguata, definita come dispnea di grado ≤ 1 secondo NCI CTCAE v5.0 e saturazione di ossigeno (sO2) ≥ 92% nell'aria ambiente.
14. Funzione cardiaca adeguata, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% valutata mediante ecocardiogramma o acquisizione multigate (MUGA), eseguita entro 28 giorni dall'inizio dello screening.

15. Per le partecipanti donne:

    • Accettare di utilizzare il preservativo se si intraprende attività sessuale con qualsiasi partner durante la chemioterapia linfodepletiva e
    • Se potenzialmente riproduttivi accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dell'arruolamento fino ad almeno 12 mesi dopo la somministrazione di WZTL-002, oppure

    • Non hanno potenziale riproduttivo definito neanche come,

      • essere amenorroica per almeno 12 mesi consecutivi con FSH 30 ≥ UI/L, oppure
      • precedentemente sottoposto a procedura di sterilizzazione

16. Per i partecipanti uomini:

    • Accettare di utilizzare il preservativo se si intraprende attività sessuale con qualsiasi partner durante la chemioterapia linfodepletiva e
    • Se si intraprende attività sessuale con una partner femminile potenzialmente riproduttiva, si accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dell'arruolamento fino ad almeno 12 mesi dopo la somministrazione di WZTL-002, e
    • Accettare di non donare lo sperma per il concepimento o di fornire gameti per la fecondazione in vitro per almeno 12 mesi dopo la somministrazione di WZTL-002
17. Il partecipante si impegna a non donare componenti del sangue in nessun momento dopo aver ricevuto WZTL-002

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma. Nei pazienti con una storia di malattia del sistema nervoso centrale o un sospetto clinico di malattia del sistema nervoso centrale attuale, la puntura lombare e la risonanza magnetica cerebrale devono essere eseguite entro 30 giorni dall'arruolamento per escludere un coinvolgimento attuale del sistema nervoso centrale.
2. Patologia attiva del sistema nervoso centrale tra cui: epilessia, convulsioni nell'anno precedente, afasia, paresi, ictus, demenza, psicosi nell'anno precedente, grave lesione cerebrale, morbo di Parkinson o malattia cerebellare

3. Linfoma non Hodgkin a cellule B dei seguenti sottotipi, secondo la classificazione OMS 2022 dei tumori ematolinfoidi:

   • Trasformazione più ricca della leucemia linfocitica cronica
   • LBCL ricco di cellule T/istiociti
   • LBCL primario di siti immunoprivilegiati
   • LBCL associato a sovraccarico di liquidi
   • LBCL associato alla fibrina
   • Linfoma plasmablastico
   • Linfoma della zona grigia mediastinica
   • LBCL intravascolare
   • Linfoma a grandi cellule B ALK-positivo
   • Granulomatosi linfomatoide
   • Linfoma di Burkitt
   • Linfoma primario da effusione
   • Linfoma diffuso a grandi cellule B positivo per KSHV/HHV8
4. Il paziente ha ricevuto 3 o più linee terapeutiche precedenti per LBCL, dove 1 linea terapeutica è definita come 1 o più cicli di chemioimmunoterapia combinata con o senza terapia di consolidamento pre-programmata (radioterapia, trapianto autologo di cellule staminali o immunoterapia)
5. Necessità di terapia urgente per linfoma a causa di sintomi correlati al tumore o a causa del rischio imminente di compressione dei vasi sanguigni, delle vie aeree, del tratto urinario, del tratto gastrointestinale, dei nervi o del midollo spinale
6. Malattia autoimmune attiva che richiede l’attuale immunosoppressione sistemica
7. Sarcoidosi attiva
8. Precedente trapianto di organi solidi o precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (allo-SCT)
9. Cellule T CD3+ del sangue periferico < 150/μL (0,15 x10^9/L) valutate mediante analisi del sottoinsieme di linfociti
10. Storia di tumore maligno attivo diverso dal tumore maligno delle cellule B nei 2 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione di: carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato; carcinoma basocellulare (BCC) o carcinoma a cellule squamose (SCC) della pelle adeguatamente trattato; altra neoplasia localizzata resecata chirurgicamente (o trattata radicalmente con un'altra modalità di trattamento) con intento curativo

11. Trattamento precedente con:

    • terapia genica (inclusa la terapia con cellule CAR T) o immunoterapia mirata al CD19, oppure
    • analogo delle purine (inclusa bendamustina) o alemtuzumab entro 6 mesi dall'arruolamento, oppure
    • coinvolgente bispecifico delle cellule T, radioterapia o un medicinale sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento, oppure
    • chemioterapia citotossica, corticosteroidi sistemici (a dosi ≥ 10 mg di prednisone al giorno o equivalente), anticorpo monoclonale o coniugato farmaco-anticorpo (diverso da alemtuzumab) entro 2 settimane dall'arruolamento.
12. Femmina in gravidanza o in allattamento
13. Sensibilità nota alle immunoglobuline o ai componenti dell'IP
14. Infezione da HIV attuale o precedente
15. Vaccinazione con virus vivo entro le 4 settimane dall'arruolamento
16. Infezione sistemica non adeguatamente controllata

17. Stato sierologico che riflette l'infezione da epatite virale B attiva o da epatite C attiva come segue:

    • Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb). I pazienti con presenza di HBcAb, ma assenza di HBsAg, sono idonei se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile (o è < 20 UI/mL) e se sono disposti a ricevere un'appropriata profilassi antivirale.
    • Presenza di infezione attiva da epatite C determinata dall'RNA del virus dell'epatite C (HCV) rilevato mediante PCR o test dell'acido nucleico (NAT). I pazienti con presenza di anticorpi anti-HCV sono idonei se l'RNA dell'HCV non è rilevabile.
18. Attuali sintomi cardiaci di classe 2 o superiore della New York Heart Association (NYHA) o infarto del miocardio, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi
19. Patologie concomitanti significative che, a giudizio degli investigatori, renderebbero il paziente un candidato inadatto allo studio
20. Pazienti che hanno capacità ridotte o qualsiasi circostanza che impedirebbe loro di comprendere e fornire il consenso informato in conformità con ICH-GCP
21. Il paziente non fornisce il consenso per l'iscrizione a un registro internazionale delle terapie cellulari