Un estudio de células T CAR WZTL-002 para adultos con linfoma de células B grandes recidivante (ENABLE-2)

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 75 años (inclusive) al momento del consentimiento informado
2. Consentimiento informado por escrito firmado para este ensayo.

3. Linfoma no Hodgkin de células B recidivante o refractario al tratamiento comprobado por biopsia de los siguientes subtipos, según la clasificación de tumores hematolinfoides de la OMS de 2022

   • Linfomas de células B grandes de los siguientes subtipos histológicos:

     • LBCL difuso, no especificado en otra parte
     • Linfoma difuso de células B grandes/linfoma de células B de alto grado con reordenamientos MYC y BCL2
     • Linfoma de células B grandes con reordenamiento IRF4
     • Linfoma de células B de alto grado con aberraciones 11q
     • Linfoma de células B de alto grado, no especificado de otra manera
     • Linfoma mediastínico primario de células B grandes
     • Linfoma folicular de células B grandes
     • Linfoma difuso de células B grandes VEB positivo, no especificado de otra manera
     • Linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica
   • Linfoma de células B grandes de uno de los subtipos anteriores que se ha transformado de un linfoma folicular o de zona marginal
4. Recibió una terapia de linfoma de primera línea adecuada para la histología calificada (como se define en el criterio de inclusión 3 anterior), que comprende al menos 2 ciclos de un régimen combinado estándar que incorpora una antraciclina y un anticuerpo monoclonal anti-CD20.

5. Enfermedad en recaída o refractaria que cumpla uno de los siguientes criterios:

   • Recaída o refractaria dentro de los 12 meses posteriores a la quimioinmunoterapia de primera línea, definida como:

     • Enfermedad progresiva después de ≥ 2 ciclos de quimioinmunoterapia, o
     • Enfermedad estable después de ≥ 4 ciclos de quimioinmunoterapia, o
     • Respuesta parcial después de ≥ 6 ciclos de quimioinmunoterapia, o
     • Respuesta completa seguida de una recaída comprobada por biopsia dentro de los 12 meses posteriores a completar la quimioinmunoterapia de primera línea.

   • Recaída o refractaria después de quimioinmunoterapia de segunda línea, definida como:

     • Falta de respuesta completa o recaída después del autotrasplante de células madre como parte de la terapia de segunda línea para la histología calificada, o
     • Incapacidad para proceder a un autotrasplante de células madre debido a la falta de respuesta a 2 ciclos de quimioinmunoterapia de segunda línea que incorpora tanto un agente de platino como un anticuerpo monoclonal anti-CD20
6. Enfermedad positiva para tomografía por emisión de positrones (PET) según los criterios de Lugano 2014
7. Tejido tumoral disponible (que comprende un bloque de tejido o al menos 6 portaobjetos sin teñir) para revisión histológica central
8. Esperanza de vida relacionada con linfoma de al menos 12 semanas y esperanza de vida relacionada con enfermedades distintas al linfoma de al menos 12 meses
9. Estado funcional ECOG de 0 o 1

10. Función hematológica adecuada, definida por:

    • Neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L, y Plaquetas ≥ 75 × 10^9/L, y
    • Linfocitos ≥ 0,3 × 10^9/L
11. Función renal adecuada, definida por el aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 45 ml/min utilizando la estimación de Cockroft Gault modificada o evaluada mediante medición directa.
12. Función hepática adecuada, definida por bilirrubina sérica <2,5 × límite superior normal (LSN) (a menos que sea atribuible al síndrome de Gilbert) y alanina transaminasa y aspartato aminotransferasa <3 × LSN.
13. Función pulmonar adecuada, definida como disnea ≤ Grado 1 según NCI CTCAE v5.0 y saturación de oxígeno (sO2) ≥ 92% con aire ambiente.
14. Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40% según lo evaluado por ecocardiograma o adquisición multigated (MUGA), realizada dentro de los 28 días posteriores al inicio de la detección.

15. Para participantes femeninas:

    • Aceptar usar condón si realiza actividad sexual con cualquier pareja durante la quimioterapia linfodeplectora, y
    • Si tiene potencial reproductivo, acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la inscripción hasta al menos 12 meses después de la administración de WZTL-002, o

    • No tienen potencial reproductivo definido como,

      • estar amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos con FSH 30 ≥ UI/L, o
      • previamente sometido a un procedimiento de esterilización

16. Para participantes masculinos:

    • Aceptar usar condón si realiza actividad sexual con cualquier pareja durante la quimioterapia linfodeplectora, y
    • Si realiza actividad sexual con una pareja femenina con potencial reproductivo, acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la inscripción hasta al menos 12 meses después de la administración de WZTL-002, y
    • Acepte no donar esperma para la concepción ni proporcionar gametos para la fertilización in vitro durante al menos 12 meses después de la administración de WZTL-002.
17. El participante acepta no donar componentes sanguíneos en ningún momento después de recibir WZTL-002

Criterio de exclusión:

1. Afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por linfoma. En pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC o sospecha clínica de enfermedad actual del SNC, se debe realizar una punción lumbar y una resonancia magnética del cerebro dentro de los 30 días posteriores a la inscripción para excluir la afectación actual del SNC.
2. Patología activa del SNC que incluye: epilepsia, convulsiones en el año anterior, afasia, paresia, accidente cerebrovascular, demencia, psicosis en el año anterior, lesión cerebral grave, enfermedad de Parkinson o enfermedad cerebelosa.

3. Linfoma no Hodgkin de células B de los siguientes subtipos, según la clasificación de tumores hematolinfoides de la OMS de 2022:

   • Transformación de Richter de la leucemia linfocítica crónica.
   • LBCL rico en células T/histiocitos
   • LBCL primario de sitios inmunes privilegiados
   • LBCL asociado a sobrecarga de líquidos
   • LBCL asociado a fibrina
   • Linfoma plasmablástico
   • Linfoma mediastínico de la zona gris
   • LBCL intravascular
   • Linfoma de células B grandes ALK positivo
   • Granulomatosis linfomatoide
   • Linfoma de Burkitt
   • Linfoma de derrame primario
   • Linfoma difuso de células B grandes positivo para KSHV/HHV8
4. El paciente ha recibido 3 o más líneas de terapia previas para LBCL, donde 1 línea de terapia se define como 1 o más ciclos de una quimioinmunoterapia combinada con o sin terapia de consolidación planificada previamente (radioterapia, autotrasplante de células madre o inmunoterapia)
5. Requisito de tratamiento urgente para el linfoma debido a síntomas relacionados con el tumor o debido al riesgo inminente de compresión de vasos sanguíneos, vías respiratorias, tracto urinario, tracto gastrointestinal, nervios o médula espinal.
6. Enfermedad autoinmune activa que requiere inmunosupresión sistémica actual
7. Sarcoidosis activa
8. Trasplante previo de órganos sólidos o alotrasplante previo de células madre (alo-SCT)
9. Células T CD3+ de sangre periférica < 150/μL (0,15 x 10^9/L) según lo evaluado mediante análisis de subconjunto de linfocitos
10. Antecedentes de malignidad activa distinta de la malignidad de células B dentro de los 2 años anteriores a la inscripción, con la excepción de: carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratado; carcinoma de células basales (CBC) o carcinoma de células escamosas (CCE) de piel adecuadamente tratado; otra neoplasia maligna localizada resecada quirúrgicamente (o tratada radicalmente con otra modalidad de tratamiento) con intención curativa

11. Tratamiento previo con:

    • terapia génica (incluida la terapia de células T con CAR) o inmunoterapia dirigida a CD19, o
    • análogo de purina (incluida bendamustina) o alemtuzumab dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, o
    • activador biespecífico de células T, radioterapia o un medicamento en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción, o
    • quimioterapia citotóxica, corticosteroides sistémicos (en dosis de ≥ 10 mg de prednisona al día o equivalente), anticuerpo monoclonal o conjugado anticuerpo-fármaco (distinto de alemtuzumab) dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción.
12. Mujer embarazada o lactante
13. Sensibilidad conocida a la inmunoglobulina o a los componentes del IP.
14. Infección por VIH actual o previa
15. Vacunación con virus vivo dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
16. Infección sistémica mal controlada

17. Estado serológico que refleja hepatitis viral activa B o infección activa por hepatitis C de la siguiente manera:

    • Presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb). Los pacientes con presencia de HBcAb, pero ausencia de HBsAg, son elegibles si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable (o es <20 UI/mL) y si están dispuestos a recibir una profilaxis antiviral adecuada.
    • Presencia de infección activa por hepatitis C determinada por el ARN del virus de la hepatitis C (VHC) detectado mediante PCR o prueba de ácido nucleico (NAT). Los pacientes con presencia de anticuerpos contra el VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable.
18. Síntomas cardíacos actuales de clase 2 o superior de la New York Heart Association (NYHA), o infarto de miocardio, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa en los últimos 6 meses
19. Enfermedades concomitantes importantes que, en opinión de los investigadores, convertirían al paciente en un candidato inadecuado para el ensayo.
20. Pacientes que tengan capacidad disminuida o cualquier circunstancia que les impida comprender y brindar consentimiento informado de acuerdo con ICH-GCP
21. El paciente no da su consentimiento para inscribirse en un Registro Internacional de Terapia Celular