Studie WZTL-002 CAR T-buněk pro dospělé s recidivujícím velkobuněčným B-lymfomem (ENABLE-2)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 až 75 let (včetně) v době informovaného souhlasu
2. Podepsaný písemný informovaný souhlas s tímto hodnocením

3. Biopticky potvrzený relabující nebo na léčbu refrakterní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom následujících podtypů podle klasifikace hematolymfoidních nádorů WHO z roku 2022

   • Velké B-buněčné lymfomy následujících histologických podtypů:

     • Difuzní LBCL, jinak není uvedeno
     • Difúzní velkobuněčný B-lymfom / B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2
     • Velký B-buněčný lymfom s přeuspořádáním IRF4
     • B-buněčný lymfom vysokého stupně s 11q aberacemi
     • B-buněčný lymfom vysokého stupně, jinak blíže neurčený
     • Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom
     • Folikulární velkobuněčný B-lymfom
     • EBV-pozitivní difuzní velkobuněčný B-lymfom, jinak blíže nespecifikováno
     • Difuzní velkobuněčný B-lymfom spojený s chronickým zánětem
   • Velkobuněčný B-lymfom jednoho z výše uvedených podtypů, který se transformoval z folikulárního lymfomu nebo lymfomu marginální zóny
4. Obdrželi adekvátní léčbu lymfomu první linie pro kvalifikovanou histologii (jak je definováno v zařazovacím kritériu 3 výše), zahrnující alespoň 2 cykly standardního kombinovaného režimu zahrnujícího antracyklin a anti-CD20 monoklonální protilátku

5. Recidivující nebo refrakterní onemocnění splňující jedno z následujících kritérií:

   • Recidivující nebo refrakterní do 12 měsíců po chemoimunoterapii první linie, definované jako:

     • Progresivní onemocnění po ≥ 2 cyklech chemoimunoterapie, popř
     • Stabilní onemocnění po ≥ 4 cyklech chemoimunoterapie, popř
     • Částečná odpověď po ≥ 6 cyklech chemoimunoterapie, popř
     • Kompletní odpověď následovaná biopsií prokázanou recidivou do 12 měsíců po dokončení chemoimunoterapie první linie.

   • Recidivující nebo refrakterní po chemoimunoterapii druhé linie, definované jako:

     • Nedostatek kompletní odpovědi nebo relaps po autologní transplantaci kmenových buněk jako součást terapie druhé linie pro kvalifikovanou histologii, nebo
     • Neschopnost přistoupit k autologní transplantaci kmenových buněk kvůli nedostatečné odpovědi na 2 cykly chemoimunoterapie druhé linie zahrnující jak platinovou látku, tak monoklonální protilátku anti-CD20
6. Pozitivní onemocnění pozitronovou emisní tomografií (PET) podle kritérií Lugano 2014
7. Dostupná nádorová tkáň (zahrnující tkáňový blok nebo alespoň 6 nebarvených sklíček) pro centrální histologické přezkoumání
8. Očekávaná délka života související s lymfomem alespoň 12 týdnů a očekávaná délka života související s jinými stavy než lymfom alespoň 12 měsíců
9. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

10. Přiměřená hematologická funkce, definovaná:

    • Neutrofily ≥ 1,0 × 10^9/l a krevní destičky ≥ 75 × 10^9/l a
    • Lymfocyty ≥ 0,3 × 10^9/l
11. Adekvátní renální funkce definovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥ 45 ml/min za použití upraveného odhadu Cockroft Gault nebo podle přímého měření.
12. Adekvátní jaterní funkce definovaná sérovým bilirubinem < 2,5 × horní hranice normy (ULN) (pokud to nelze přisoudit Gilbertovu syndromu) a alanin transaminázou a aspartátaminotransferázou < 3 × ULN.
13. Přiměřená funkce plic, definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně podle NCI CTCAE v5.0 a saturace kyslíkem (sO2) ≥ 92 % na vzduchu v místnosti.
14. Adekvátní srdeční funkce, definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % podle echokardiogramu nebo multigované akvizice (MUGA), provedená do 28 dnů od zahájení screeningu.

15. Pro ženské účastnice:

    • Souhlaste s použitím kondomu, pokud se během lymfodepleční chemoterapie zapojíte do sexuální aktivity s jakýmkoliv partnerem, a
    • V případě reprodukčního potenciálu souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od doby zařazení do minimálně 12 měsíců po podání WZTL-002, popř.

    • nemají reprodukční potenciál definovaný jako

      • mít amenoreu po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců s FSH 30 ≥ IU/l, nebo
      • předtím podstoupila sterilizaci

16. Pro mužské účastníky:

    • Souhlaste s použitím kondomu, pokud se během lymfodepleční chemoterapie zapojíte do sexuální aktivity s jakýmkoliv partnerem, a
    • Pokud provozujete sexuální aktivitu s partnerkou s reprodukčním potenciálem, souhlasíte s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od okamžiku zařazení do studie až po dobu nejméně 12 měsíců po podání WZTL-002, a
    • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma k početí nebo poskytnout gamety k oplodnění in vitro po dobu nejméně 12 měsíců po podání WZTL-002
17. Účastník souhlasí s tím, že po obdržení WZTL-002 nebude darovat krevní složky

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem. U pacientů s anamnézou onemocnění CNS nebo s klinickým podezřením na současné onemocnění CNS je nutné provést lumbální punkci a MRI mozku do 30 dnů od zařazení, aby se vyloučilo současné postižení CNS.
2. Aktivní patologie CNS včetně: epilepsie, záchvatu během předchozího roku, afázie, parézy, mrtvice, demence, psychózy během předchozího roku, těžkého poranění mozku, Parkinsonovy choroby nebo cerebelární choroby

3. B-buněčný non-Hodgkinův lymfom následujících podtypů podle klasifikace hematolymfoidních nádorů WHO z roku 2022:

   • Richterova transformace chronické lymfocytární leukémie
   • LBCL bohatý na T-buňky/histiocyty
   • Primární LBCL imunitně privilegovaných míst
   • LBCL související s přetížením tekutin
   • LBCL spojená s fibrinem
   • Plazmablastický lymfom
   • Mediastinální lymfom šedé zóny
   • Intravaskulární LBCL
   • ALK-pozitivní velkobuněčný B-lymfom
   • Lymfomatoidní granulomatóza
   • Burkittův lymfom
   • Primární výtokový lymfom
   • KSHV/HHV8-pozitivní difuzní velkobuněčný B-lymfom
4. Pacient podstoupil 3 nebo více předchozích linií terapie LBCL, kde 1 linie terapie je definována jako 1 nebo více cyklů kombinované chemoimunoterapie s nebo bez předem plánované konsolidační terapie (radioterapie, transplantace autologních kmenových buněk nebo imunoterapie)
5. Požadavek na urgentní léčbu lymfomu kvůli symptomům souvisejícím s nádorem nebo kvůli bezprostřednímu riziku komprese krevních cév, dýchacích cest, močových cest, gastrointestinálního traktu, nervů nebo míchy
6. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující současnou systémovou imunosupresi
7. Aktivní sarkoidóza
8. Předchozí transplantace solidních orgánů nebo předchozí alogenní transplantace kmenových buněk (allo-SCT)
9. CD3+ T buňky periferní krve < 150/μl (0,15 x 10^9/l), jak bylo stanoveno analýzou podskupiny lymfocytů
10. Anamnéza aktivní malignity jiné než B-buněčná malignita během 2 let před zařazením, s výjimkou: adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku; adekvátně léčený bazocelulární karcinom (BCC) nebo spinocelulární karcinom (SCC) kůže; jiná lokalizovaná malignita chirurgicky resekovaná (nebo radikálně léčená jinou léčebnou modalitou) s kurativním záměrem

11. Předchozí ošetření:

    • genová terapie (včetně terapie CAR T-buňkami) nebo imunoterapie cílená na CD19, popř
    • purinový analog (včetně bendamustinu) nebo alemtuzumab do 6 měsíců od zařazení, nebo
    • bispecifickým zapojením T-buněk, radioterapií nebo hodnoceným lékem do 4 týdnů od zařazení, nebo
    • cytotoxická chemoterapie, systémové kortikosteroidy (v dávkách ≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent), monoklonální protilátka nebo konjugát protilátka-lék (jiný než alemtuzumab) do 2 týdnů od zařazení.
12. Těhotná nebo kojící samice
13. Známá citlivost na imunoglobulin nebo na složky IP
14. Současná nebo předchozí infekce HIV
15. Očkování živým virem do 4 týdnů od zápisu
16. Nedostatečně kontrolovaná systémová infekce

17. Sérologický stav odrážející aktivní virovou hepatitidu B nebo aktivní infekci hepatitidy C takto:

    • Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb). Pacienti s přítomností HBcAb, ale absencí HBsAg, jsou způsobilí, pokud je DNA viru hepatitidy B (HBV) nedetekovatelná (nebo je < 20 IU/ml) a pokud jsou ochotni podstoupit vhodnou antivirovou profylaxi.
    • Přítomnost aktivní infekce hepatitidy C zjištěná pomocí RNA viru hepatitidy C (HCV) detekované pomocí PCR nebo testováním nukleových kyselin (NAT). Pacienti s přítomností HCV protilátky jsou vhodní, pokud je HCV RNA nedetekovatelná.
18. Současné srdeční symptomy třídy 2 nebo vyšší New York Heart Association (NYHA) nebo infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění během posledních 6 měsíců
19. Významná průvodní onemocnění, která by podle názoru zkoušejících učinila pacienta nevhodným kandidátem pro studii
20. Pacienti, kteří mají sníženou kapacitu nebo jakékoli okolnosti, které by jim bránily porozumět a poskytnout informovaný souhlas v souladu s ICH-GCP
21. Pacient nedává souhlas se zápisem do mezinárodního registru buněčné terapie