Theta Deep Brain Stimulation til kognitiv forbedring ved Parkinsons sygdom

Formål: Formålet med den foreslåede forskning er at teste evnen af ​​theta-stimulering af STN til at modulere kognitiv behandling hos PD-patienter ved direkte at målrette associative STN-kredsløb.

Hypotese: Vi antager, at theta-stimulering af associative STN-kredsløb vil forbedre ydeevnen på kognitive opgaver sammenlignet med en kontroltilstand, hvor stimulering er rettet mod et sansemotorisk STN-kredsløb.

Metoder Effektanalyse: Med tidligere rapporterede moderate effektstørrelser (Cohens d=0,57) forudser vi behovet for at rekruttere 27 forsøgspersoner til et inden-fagsdesign med en styrke på 0,8 og et alfa-niveau på 0,05.

Emner: Patienter med dybe hjernestimuleringssystemer vil blive rekrutteret fra Vancouver General Hospital DBS-klinikken. Forsøgspersoner vil blive inkluderet, hvis de har STN DBS, præ- og postoperativ billeddannelse (for at tillade elektroderekonstruktion) og er mindst tre måneder efter operationen. Forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis de ikke er i stand til at udføre den kognitive opgave (på grund af sprogbarrierer eller demens), eller hvis de har betydelige DBS-relaterede komplikationer.

Undersøgelsesdesign: Dette er et enkelt blindt, randomiseret, cross-over-indenfor emnet gentaget målingsdesign, der vurderer interaktionen mellem stimulationslokalisering og adfærdsændring. Forsøgspersoner vil blive blindet over for stimulationstilstand.

Identifikation af associativ STN-netværk og optimal elektrodekonfiguration: Inden forsøgspersonen ankommer til stimulering, vil vi rekonstruere placeringen af ​​elektroden ved hjælp af pipelinen i LeadDBS. Kort fortalt vil en præoperativ MR og en postoperativ CT-skanning blive samregistreret og efterfølgende ikke-lineært normaliseret til standardrum. Elektroder vil blive identificeret og rekonstrueret ved hjælp af PaCER-algoritmen som implementeret i LeadDBS. Ved at bruge hver enkelt individs individualiserede elektroderekonstruktion vil vi beregne VTA'er, der differentielt engagerer den associative STN-region og STN-sensorimotoriske regioner. De tilsvarende elektrodekonfigurationer vil blive brugt under den kognitive opgave.

Baseline kognitiv vurdering: Hvert forsøgsperson vil gennemgå en baseline kognitiv screeningsundersøgelse (Montreal Cognitive Assessment, MOCA), der vil blive brugt som en kovariat i fremtidig analyse. Dette vil blive gjort som en del af deres rutinemæssige screening forud for DBS-kirurgi.

Theta DBS: Forsøgspersoner vil komme ind på klinikken i OFF-medicineringstilstand for at hjælpe med at kontrollere det kendte ikke-lineære bidrag fra dopamin til arbejdshukommelsen. De vil gennemgå en computerstyret arbejdshukommelsesopgave, mens de bliver stimuleret under hver af fire tilstande. Disse forhold vil svare til 1) OFF, 2) theta (6 Hz) stimulering af den associative STN-region (måltilstand), 3) theta-stimulering af STN-sensorimotorregionen (anatomisk kontroltilstand) og 4) højfrekvent (135 Hz) ) stimulering af den associative STN-region (frekvenskontroltilstand). Disse betingelser vil blive randomiseret inden for hvert emne ved at skabe et tilfældigt heltal (1-4) uden gentagelser. Vi vil holde amplituden og pulsbredden konstant (2,5 mA, 90us). Efter at have ændret stimuleringsindstillingen, venter vi 5-10 minutter før påbegyndelse af arbejdshukommelsesopgaven. Vi vil spørge forsøgspersonen, om der er nogen uønsket stimulationsbivirkning (for eksempel paræstesi). Hvis forsøgspersonen har paræstesi eller på anden måde klager over stimulationen, reducerer vi amplituden med 0,5mA. Hvis vi ikke er i stand til at stimulere, vil patienten blive udelukket fra undersøgelsen. Umiddelbart før arbejdshukommelsesopgaven påbegyndes, vil forsøgspersonerne gennemgå en kort motorisk undersøgelse, bestående af emner fra Unified Parkinsons Disease Rating Scale III. Ved afslutningen af ​​sessionen vil forsøgspersonerne blive sat tilbage på deres klinisk optimerede program og vil tage deres medicin i henhold til deres normale tidsplan.

Arbejdshukommelsesopgave: En modificeret Sternberg-opgave vil blive præsenteret ved hjælp af en bærbar computer.

Statistisk analyse: Vores primære resultat vil være arbejdshukommelsesydelse under hver stimulationstilstand vurderet ved en lineær blandet effektmodel. Modellen vil blive specificeret som arbejdshukommelsesydelse ~ alder + MoCA + stimulationstilstand + baseline kognition*stimuleringstilstand + stimulationsrækkefølge + (1|emne) Vores hypotese er, at der vil være en hovedeffekt af stimulationsbetingelse på arbejdshukommelsens ydeevne, med post-hoc en prøve t-test, der viser en forbedring i den theta associative STN tilstand i forhold til de andre tilstande. Vi forventer også at se en interaktionseffekt af baseline-kognition med stimulationstilstand. Baseret på tidligere litteratur antager vi, at forsøgspersoner med lavere baseline-kognition vil have mere forbedring under associativ STN-regionstimulering. Ved at inkludere stimulationsrækkefølge-variablen vil vi justere for muligheden for, at forsøgspersoners præstation vil falde over tid (på grund af træthed) uanset stimulationstilstanden. Supplerende analyse vil vurdere for motorisk ydeevne under hver stimulationstilstand med den hypotese, at højfrekvent stimulering vil have en reduktion i motoriske score sammenlignet med lavfrekvent stimulation. Vi vil også udføre pos-hoc analyse for at vurdere forholdet mellem opgaveudførelse og funktionel og strukturel forbindelse mellem STN og associative netværk, forudsat at der er en vis variation i individuelle tilslutningsstyrker.