Theta Deep Brain Stimulation zur kognitiven Verbesserung bei der Parkinson-Krankheit

Ziel: Ziel der vorgeschlagenen Forschung ist es, die Fähigkeit der Theta-Stimulation des STN zu testen, die kognitive Verarbeitung bei PD-Patienten durch direktes Ansprechen auf assoziative STN-Schaltkreise zu modulieren.

Hypothese: Wir gehen davon aus, dass die Theta-Stimulation des assoziativen STN-Schaltkreises die Leistung bei kognitiven Aufgaben im Vergleich zu einer Kontrollbedingung verbessert, bei der die Stimulation auf einen sensomotorischen STN-Schaltkreis abzielt.

Methoden Power-Analyse: Bei zuvor gemeldeten moderaten Effektgrößen (Cohens d=0,57) gehen wir davon aus, dass 27 Probanden für ein subjektinternes Design mit einer Power von 0,8 und einem Alpha-Level von 0,05 rekrutiert werden müssen.

Themen: Patienten mit Tiefenhirnstimulationssystemen werden aus der DBS-Klinik des Vancouver General Hospital rekrutiert. Probanden werden eingeschlossen, wenn sie über STN DBS, prä- und postoperative Bildgebung (um eine Elektrodenrekonstruktion zu ermöglichen) verfügen und mindestens drei Monate nach der Operation sind. Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie die kognitive Aufgabe nicht erfüllen können (aufgrund von Sprachbarrieren oder Demenz) oder wenn sie erhebliche Komplikationen im Zusammenhang mit DBS haben.

Studiendesign: Hierbei handelt es sich um ein einfach blindes, randomisiertes Crossover-Design mit wiederholten Messungen innerhalb des Probanden, das die Interaktion zwischen Stimulationsort und Verhaltensänderung bewertet. Die Probanden sind für den Stimulationszustand blind.

Identifizierung des assoziativen STN-Netzwerks und der optimalen Elektrodenkonfiguration: Bevor das Subjekt zur Stimulation eintrifft, rekonstruieren wir die Position der Elektrode mithilfe der Pipeline in LeadDBS. Kurz gesagt, ein präoperatives MRT und ein postoperativer CT-Scan werden gemeinsam registriert und anschließend nichtlinear in den Standardraum normalisiert. Elektroden werden mithilfe des in LeadDBS implementierten PaCER-Algorithmus identifiziert und rekonstruiert. Anhand der individuellen Elektrodenrekonstruktion jedes Probanden werden wir VTAs berechnen, die die assoziative STN-Region und die STN-sensomotorischen Regionen unterschiedlich einbeziehen. Die entsprechenden Elektrodenkonfigurationen werden während der kognitiven Aufgabe verwendet.

Kognitive Basisbewertung: Jeder Proband wird einer kognitiven Basis-Screening-Untersuchung (Montreal Cognitive Assessment, MOCA) unterzogen, die als Kovariate in zukünftigen Analysen verwendet wird. Dies wird im Rahmen ihres Routine-Screenings vor einer DBS-Operation durchgeführt.

Theta DBS: Die Probanden kommen ohne Medikamente in die Klinik, um den bekannten nichtlinearen Beitrag von Dopamin zum Arbeitsgedächtnis zu kontrollieren. Sie werden einer computergestützten Arbeitsgedächtnisaufgabe unterzogen, während sie unter jeder der vier Bedingungen stimuliert werden. Diese Bedingungen entsprechen 1) AUS, 2) Theta-Stimulation (6 Hz) der assoziativen STN-Region (Zielbedingung), 3) Theta-Stimulation der sensomotorischen STN-Region (anatomische Kontrollbedingung) und 4) Hochfrequenz (135 Hz). ) Stimulation der assoziativen STN-Region (Frequenzkontrollbedingung). Diese Bedingungen werden innerhalb jedes Fachs randomisiert, indem eine zufällige Ganzzahl (1-4) ohne Wiederholungen erstellt wird. Wir werden die Amplitude und Impulsbreite konstant halten (2,5 mA, 90us). Nachdem wir die Stimulationseinstellung geändert haben, warten wir 5–10 Minuten, bevor wir mit der Arbeitsgedächtnisaufgabe beginnen. Wir werden den Probanden fragen, ob es unerwünschte Nebenwirkungen der Stimulation gibt (z. B. Parästhesien). Wenn der Proband Parästhesien hat oder sich anderweitig über die Stimulation beschwert, reduzieren wir die Amplitude um 0,5 mA. Wenn wir keine Stimulation durchführen können, wird der Patient von der Studie ausgeschlossen. Unmittelbar vor Beginn der Arbeitsgedächtnisaufgabe werden die Probanden einer kurzen motorischen Untersuchung unterzogen, die aus Elementen der Unified Parkinson's Disease Rating Scale III besteht. Am Ende der Sitzung werden die Probanden wieder in ihr klinisch optimiertes Programm aufgenommen und nehmen ihre Medikamente gemäß ihrem normalen Zeitplan ein.

Arbeitsgedächtnisaufgabe: Eine modifizierte Sternberg-Aufgabe wird mithilfe eines Laptop-Computers präsentiert.

Statistische Analyse: Unser primäres Ergebnis wird die Leistung des Arbeitsgedächtnisses während jeder Stimulationsbedingung sein, bewertet durch ein lineares Mixed-Effect-Modell. Das Modell wird als Arbeitsgedächtnisleistung spezifiziert ~ Alter + MoCA + Stimulationsbedingung + Grundkognition*Stimulationsbedingung + Stimulationsreihenfolge + (1|Subjekt) Unsere Hypothese ist, dass es einen Haupteffekt der Stimulationsbedingung auf die Arbeitsgedächtnisleistung geben wird, mit Post-hoc-T-Tests einer Stichprobe, die eine Verbesserung des theta-assoziativen STN-Zustands im Vergleich zu den anderen Zuständen zeigen. Wir erwarten auch einen Interaktionseffekt der Grundkognition mit der Stimulationsbedingung. Basierend auf früherer Literatur gehen wir davon aus, dass Probanden mit geringerer Ausgangskognition eine stärkere Verbesserung während der assoziativen Stimulation der STN-Region erfahren werden. Durch die Einbeziehung der Stimulationsreihenfolgevariablen berücksichtigen wir die Möglichkeit, dass die Leistung der Probanden im Laufe der Zeit (aufgrund von Müdigkeit) abnimmt, unabhängig von der Stimulationsbedingung. In einer ergänzenden Analyse wird die motorische Leistung während jeder Stimulationsbedingung beurteilt, mit der Hypothese, dass die Hochfrequenzstimulation im Vergleich zur Niederfrequenzstimulation zu einer Verringerung der motorischen Werte führt. Wir werden auch eine Pos-hoc-Analyse durchführen, um die Beziehung zwischen der Aufgabenleistung und der funktionalen und strukturellen Konnektivität zwischen dem STN und assoziativen Netzwerken zu bewerten, vorausgesetzt, dass es eine gewisse Variabilität bei den individuellen Konnektivitätsstärken gibt.