Theta Deep Brain Stimulering for kognitiv forbedring ved Parkinsons sykdom

Mål: Målet med den foreslåtte forskningen er å teste evnen til theta-stimulering av STN til å modulere kognitiv prosessering hos PD-pasienter ved direkte å målrette assosiative STN-kretser.

Hypotese: Vi antar at theta-stimulering av assosiative STN-kretser vil forbedre ytelsen på kognitive oppgaver sammenlignet med en kontrolltilstand, der stimulering er rettet mot en sensorimotorisk STN-krets.

Metoder Effektanalyse: Med tidligere rapporterte moderate effektstørrelser (Cohens d=0,57), forventer vi behovet for å rekruttere 27 forsøkspersoner for et innen-fagsdesign med en potens på 0,8 og et alfanivå på 0,05.

Emner: Pasienter med dype hjernestimuleringssystemer vil bli rekruttert fra Vancouver General Hospital DBS-klinikken. Pasienter vil bli inkludert hvis de har STN DBS, pre- og postoperativ bildediagnostikk (for å tillate elektroderekonstruksjon), og er minst tre måneder etter operasjonen. Forsøkspersoner vil bli ekskludert hvis de ikke er i stand til å fullføre den kognitive oppgaven (på grunn av språkbarrierer eller demens) eller hvis de har betydelige DBS-relaterte komplikasjoner.

Studiedesign: Dette er et enkelt blindt, randomisert, cross-over-in-subjekt gjentatt måldesign som vurderer interaksjonen mellom stimuleringslokalisering og atferdsendring. Forsøkspersonene vil bli blindet for stimuleringstilstand.

Identifikasjon av assosiativt STN-nettverk og optimal elektrodekonfigurasjon: Før forsøkspersonen kommer for stimulering, vil vi rekonstruere plasseringen av elektroden ved hjelp av rørledningen i LeadDBS. Kort fortalt vil en preoperativ MR og en postoperativ CT-skanning samregistreres og deretter ikke-lineært normaliseres til standardrom. Elektroder vil bli identifisert og rekonstruert ved hjelp av PaCER-algoritmen som implementert i LeadDBS. Ved å bruke hver enkelt individs individualiserte elektroderekonstruksjon, vil vi beregne VTA-er som differensielt engasjerer den assosiative STN-regionen og STN-sensorimotoriske regioner. De tilsvarende elektrodekonfigurasjonene vil bli brukt under den kognitive oppgaven.

Baseline kognitiv vurdering: Hvert emne vil gjennomgå en baseline kognitiv screeningundersøkelse (Montreal Cognitive Assessment, MOCA), som vil bli brukt som en kovariat i fremtidig analyse. Dette vil bli gjort som en del av deres rutinemessige screening før DBS-operasjon.

Theta DBS: Forsøkspersonene vil komme inn på klinikken i AV-medisineringstilstand, for å hjelpe til med å kontrollere det kjente ikke-lineære bidraget fra dopamin til arbeidsminnet. De vil gjennomgå en datastyrt arbeidsminneoppgave mens de blir stimulert under hver av fire tilstander. Disse forholdene vil tilsvare 1) AV, 2) theta (6 Hz) stimulering av den assosiative STN-regionen (måltilstand), 3) theta-stimulering av STN-sensorimotorisk region (anatomisk kontrolltilstand) og 4) høyfrekvent (135 Hz) ) stimulering av den assosiative STN-regionen (frekvenskontrolltilstand). Disse forholdene vil bli randomisert innenfor hvert emne ved å lage et tilfeldig heltall (1-4) uten repetisjoner. Vi vil holde amplituden og pulsbredden konstant (2,5 mA, 90us). Etter å ha endret stimuleringsinnstillingen, vil vi vente 5-10 minutter før vi begynner på arbeidsminneoppgaven. Vi vil spørre personen om det er noen uønsket stimuleringsbivirkning (for eksempel parestesi). Hvis forsøkspersonen har parestesi eller på annen måte klager over stimuleringen, vil vi redusere amplituden med 0,5mA. Dersom vi ikke klarer å stimulere, vil pasienten bli ekskludert fra studien. Umiddelbart før arbeidsminneoppgaven starter, vil forsøkspersonene gjennomgå en kort motorisk undersøkelse, bestående av elementer fra Unified Parkinsons Disease Rating Scale III. På slutten av økten vil forsøkspersonene bli satt tilbake på sitt klinisk optimaliserte program og vil ta medisinen i henhold til deres normale tidsplan.

Arbeidsminneoppgave: En modifisert Sternberg-oppgave vil bli presentert ved hjelp av en bærbar datamaskin.

Statistisk analyse: Vårt primære resultat vil være arbeidsminneytelse under hver stimuleringstilstand, vurdert av en lineær blandet effektmodell. Modellen vil spesifiseres som arbeidsminneytelse ~ alder + MoCA + stimuleringstilstand + baseline kognisjon*stimuleringstilstand + stimuleringsrekkefølge + (1|subjekt) Vår hypotese er at det vil være en hovedeffekt av stimuleringstilstand på arbeidsminneytelsen, med post-hoc en prøve t-tester som viser en forbedring i den theta assosiative STN tilstand i forhold til de andre tilstandene. Vi forventer også å se en interaksjonseffekt av baseline kognisjon med stimuleringstilstand. Basert på tidligere litteratur antar vi at forsøkspersoner med lavere baseline-kognisjon vil ha mer forbedring under assosiativ STN-regionstimulering. Ved å inkludere stimuleringsrekkefølgevariabelen, vil vi justere for muligheten for at forsøkspersonens ytelse vil avta over tid (på grunn av tretthet) uavhengig av stimuleringstilstanden. Supplerende analyse vil vurdere for motorisk ytelse under hver stimuleringstilstand, med hypotesen om at høyfrekvent stimulering vil ha en reduksjon i motoriske skårer sammenlignet med lavfrekvent stimulering. Vi vil også utføre pos-hoc-analyser for å vurdere forholdet mellom oppgaveytelse og funksjonell og strukturell tilkobling mellom STN og assosiative nettverk, forutsatt at det er en viss variasjon i individuelle tilkoblingsstyrker.