Stimolazione cerebrale profonda Theta per il miglioramento cognitivo nella malattia di Parkinson

Obiettivo: L'obiettivo della ricerca proposta è testare la capacità della stimolazione theta del STN di modulare l'elaborazione cognitiva nei pazienti con PD prendendo di mira direttamente i circuiti associativi del STN.

Ipotesi: Ipotizziamo che la stimolazione theta dei circuiti STN associativi migliorerà le prestazioni nei compiti cognitivi rispetto a una condizione di controllo, dove la stimolazione prende di mira un circuito STN sensomotorio.

Metodi Analisi di potenza: con dimensioni dell'effetto moderate precedentemente riportate (Cohen d = 0,57), anticipiamo la necessità di reclutare 27 soggetti per un disegno entro soggetto con una potenza di 0,8 e un livello alfa di 0,05.

Soggetti: i pazienti con sistemi di stimolazione cerebrale profonda verranno reclutati dalla clinica DBS del Vancouver General Hospital. I soggetti verranno inclusi se hanno DBS STN, imaging pre e post-operatorio (per consentire la ricostruzione degli elettrodi) e sono almeno tre mesi dopo l'intervento. I soggetti verranno esclusi se non sono in grado di completare il compito cognitivo (a causa di barriere linguistiche o demenza) o se presentano complicazioni significative legate alla DBS.

Disegno dello studio: si tratta di un disegno di misure ripetute in singolo cieco, randomizzato, incrociato all'interno del soggetto che valuta l'interazione tra la posizione della stimolazione e la modificazione comportamentale. I soggetti saranno accecati dalle condizioni di stimolazione.

Identificazione della rete STN associativa e configurazione ottimale degli elettrodi: prima che il soggetto arrivi per la stimolazione, ricostruiremo la posizione dell'elettrodo utilizzando la pipeline in LeadDBS. In breve, una risonanza magnetica preoperatoria e una scansione TC postoperatoria verranno co-registrate e successivamente normalizzate in modo non lineare nello spazio standard. Gli elettrodi verranno identificati e ricostruiti utilizzando l'algoritmo PaCER implementato in LeadDBS. Utilizzando la ricostruzione degli elettrodi individualizzata di ciascun soggetto, calcoleremo i VTA che coinvolgono in modo differenziale la regione associativa STN e le regioni sensomotoria. Le corrispondenti configurazioni degli elettrodi verranno utilizzate durante il compito cognitivo.

Valutazione cognitiva di base: ciascun soggetto sarà sottoposto a un esame di screening cognitivo di base (Montreal Cognitive Assessment, MOCA), che verrà utilizzato come covariata nelle analisi future. Ciò verrà fatto come parte dello screening di routine prima dell'intervento DBS.

Theta DBS: i soggetti entreranno in clinica nello stato di sospensione dei farmaci, per aiutare a controllare il noto contributo non lineare della dopamina alla memoria di lavoro. Saranno sottoposti a un compito di memoria di lavoro computerizzata mentre vengono stimolati in ciascuna delle quattro condizioni. Queste condizioni corrisponderanno a 1) OFF, 2) stimolazione theta (6 Hz) della regione associativa del STN (condizione target), 3) stimolazione theta della regione sensomotoria del STN (condizione di controllo anatomico) e 4) alta frequenza (135 Hz) ) stimolazione della regione associativa STN (condizione di controllo della frequenza). Queste condizioni verranno randomizzate all'interno di ciascun soggetto creando un numero intero casuale (1-4) senza ripetizioni. Manterremo costanti l'ampiezza e la larghezza dell'impulso (2,5 mA, 90us). Dopo aver modificato l'impostazione della stimolazione, attenderemo 5-10 minuti prima dell'inizio del compito di memoria di lavoro. Chiederemo al soggetto se c'è qualche effetto collaterale di stimolazione indesiderato (ad esempio parestesia). Se il soggetto presenta parestesie o lamenta comunque la stimolazione, ridurremo l'ampiezza di 0,5mA. Se non saremo in grado di stimolare, il paziente verrà escluso dallo studio. Immediatamente prima dell'inizio del compito di memoria di lavoro, i soggetti verranno sottoposti a un breve esame motorio, costituito da elementi della Unified Parkinson's Disease Rating Scale III. Alla fine della sessione, i soggetti verranno reinseriti nel loro programma clinicamente ottimizzato e assumeranno i farmaci secondo il loro programma normale.

Compito di memoria di lavoro: un compito di Sternberg modificato verrà presentato utilizzando un computer portatile.

Analisi statistica: il nostro risultato primario sarà la prestazione della memoria di lavoro durante ciascuna condizione di stimolazione valutata da un modello lineare a effetti misti. Il modello sarà specificato come prestazioni della memoria di lavoro ~ età + MoCA + condizione di stimolazione + cognizione di base*condizione di stimolazione + ordine di stimolazione + (1|soggetto) La nostra ipotesi è che ci sarà un effetto principale della condizione di stimolazione sulle prestazioni della memoria di lavoro, con test t post-hoc su un campione che dimostrano un miglioramento della condizione STN associativa theta rispetto alle altre condizioni. Ci aspettiamo anche di vedere un effetto di interazione tra la cognizione di base e la condizione di stimolazione. Sulla base della letteratura precedente, ipotizziamo che i soggetti con cognizione di base inferiore avranno maggiori miglioramenti durante la stimolazione della regione associativa STN. Includendo la variabile dell'ordine di stimolazione, regoleremo la possibilità che le prestazioni dei soggetti diminuiscano nel tempo (a causa dell'affaticamento) indipendentemente dalle condizioni di stimolazione. Un'analisi supplementare valuterà le prestazioni motorie durante ciascuna condizione di stimolazione, con l'ipotesi che la stimolazione ad alta frequenza avrà una riduzione dei punteggi motori rispetto alla stimolazione a bassa frequenza. Effettueremo anche un'analisi post-hoc per valutare la relazione tra l'esecuzione del compito e la connettività funzionale e strutturale tra il STN e le reti associative, assumendo che vi sia una certa variabilità nei punti di forza della connettività individuale.