Estimulación cerebral profunda theta para la mejora cognitiva en la enfermedad de Parkinson

Objetivo: El objetivo de la investigación propuesta es probar la capacidad de la estimulación theta del STN para modular el procesamiento cognitivo en pacientes con EP apuntando directamente a los circuitos asociativos del STN.

Hipótesis: Presumimos que la estimulación theta de los circuitos STN asociativos mejorará el rendimiento en tareas cognitivas en comparación con una condición de control, donde la estimulación se dirige a un circuito STN sensoriomotor.

Métodos Análisis de potencia: con tamaños del efecto moderados informados anteriormente (d de Cohen = 0,57), anticipamos la necesidad de reclutar 27 sujetos para un diseño intrasujeto con una potencia de 0,8 y un nivel alfa de 0,05.

Sujetos: Los pacientes con sistemas de estimulación cerebral profunda serán reclutados en la clínica DBS del Hospital General de Vancouver. Los sujetos se incluirán si tienen STN DBS, imágenes pre y posoperatorias (para permitir la reconstrucción con electrodos) y tienen al menos tres meses de posoperatorio. Los sujetos serán excluidos si no pueden completar la tarea cognitiva (debido a barreras del idioma o demencia) o si tienen complicaciones importantes relacionadas con la estimulación cerebral profunda.

Diseño del estudio: Este es un diseño de medidas repetidas dentro del sujeto, simple ciego, aleatorizado y cruzado que evalúa la interacción entre la ubicación de la estimulación y la modificación del comportamiento. Los sujetos estarán cegados a la condición de estimulación.

Identificación de la red STN asociativa y configuración óptima del electrodo: antes de que el sujeto llegue para recibir estimulación, reconstruiremos la ubicación del electrodo utilizando la tubería en LeadDBS. Brevemente, una resonancia magnética preoperatoria y una tomografía computarizada posoperatoria se registrarán conjuntamente y posteriormente se normalizarán de forma no lineal en el espacio estándar. Los electrodos se identificarán y reconstruirán utilizando el algoritmo PaCER implementado en LeadDBS. Utilizando la reconstrucción de electrodos individualizada de cada sujeto, calcularemos los VTA que involucran diferencialmente la región STN asociativa y las regiones sensoriomotoras STN. Las configuraciones de electrodos correspondientes se utilizarán durante la tarea cognitiva.

Evaluación cognitiva inicial: cada sujeto se someterá a un examen de detección cognitiva inicial (Evaluación cognitiva de Montreal, MOCA), que se utilizará como covariable en análisis futuros. Esto se hará como parte de su evaluación de rutina antes de la cirugía DBS.

Theta DBS: los sujetos ingresarán a la clínica en el estado SIN medicación, para ayudar a controlar la conocida contribución no lineal de la dopamina a la memoria de trabajo. Se someterán a una tarea de memoria de trabajo computarizada mientras son estimulados en cada una de las cuatro condiciones. Estas condiciones corresponderán a 1) OFF, 2) estimulación theta (6 Hz) de la región asociativa STN (condición objetivo), 3) estimulación theta de la región sensoriomotora STN (condición de control anatómico) y 4) alta frecuencia (135 Hz) ) estimulación de la región asociativa STN (condición de control de frecuencia). Estas condiciones se aleatorizarán dentro de cada sujeto mediante la creación de un número entero aleatorio (1-4) sin repeticiones. Mantendremos constante la amplitud y el ancho del pulso (2,5 mA, 90us). Después de cambiar la configuración de estimulación, esperaremos de 5 a 10 minutos antes de comenzar la tarea de memoria de trabajo. Le preguntaremos al sujeto si existe algún efecto secundario de estimulación no deseado (por ejemplo, parestesia). Si el sujeto tiene parestesia o se queja de la estimulación, reduciremos la amplitud en 0,5 mA. Si no podemos estimular, el paciente será excluido del estudio. Inmediatamente antes de que comience la tarea de memoria de trabajo, los sujetos se someterán a un breve examen motor, que consta de elementos de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson III. Al final de la sesión, los sujetos volverán a su programa clínicamente optimizado y tomarán su medicación según su horario normal.

Tarea de memoria de trabajo: se presentará una tarea de Sternberg modificada utilizando una computadora portátil.

Análisis estadístico: nuestro resultado principal será el rendimiento de la memoria de trabajo durante cada condición de estimulación según lo evaluado por un modelo lineal de efectos mixtos. El modelo se especificará como rendimiento de la memoria de trabajo ~ edad + MoCA + condición de estimulación + cognición inicial*condición de estimulación + orden de estimulación + (1|sujeto) Nuestra hipótesis es que habrá un efecto principal de la condición de estimulación en el rendimiento de la memoria de trabajo, con Pruebas t post-hoc de una muestra que demuestran una mejora en la condición STN asociativa theta en relación con las otras condiciones. También esperamos ver un efecto de interacción de la cognición inicial con la condición de estimulación. Con base en la literatura anterior, planteamos la hipótesis de que los sujetos con una cognición inicial más baja tendrán más mejoras durante la estimulación asociativa de la región STN. Al incluir la variable del orden de estimulación, ajustaremos la posibilidad de que el rendimiento de los sujetos disminuya con el tiempo (debido a la fatiga) independientemente de la condición de estimulación. El análisis complementario evaluará el rendimiento motor durante cada condición de estimulación, con la hipótesis de que la estimulación de alta frecuencia tendrá una reducción en las puntuaciones motoras en comparación con la estimulación de baja frecuencia. También realizaremos un análisis pos-hoc para evaluar la relación entre el desempeño de la tarea y la conectividad funcional y estructural entre el STN y las redes asociativas, asumiendo que existe cierta variabilidad en las fortalezas de la conectividad individual.