Estimulação cerebral profunda Theta para aprimoramento cognitivo na doença de Parkinson

Objetivo: O objetivo da pesquisa proposta é testar a capacidade da estimulação teta do STN para modular o processamento cognitivo em pacientes com DP, visando diretamente os circuitos associativos do STN.

Hipótese: Nossa hipótese é que a estimulação teta do circuito STN associativo melhorará o desempenho em tarefas cognitivas em comparação com uma condição de controle, onde a estimulação tem como alvo um circuito STN sensório-motor.

Métodos Análise de poder: Com tamanhos de efeito moderados relatados anteriormente (d de Cohen = 0,57), prevemos a necessidade de recrutar 27 sujeitos para um desenho dentro do sujeito com um poder de 0,8 e um nível alfa de 0,05.

Sujeitos: Pacientes com sistemas de estimulação cerebral profunda serão recrutados na clínica DBS do Vancouver General Hospital. Os indivíduos serão incluídos se tiverem STN DBS, imagens pré e pós-operatórias (para permitir a reconstrução do eletrodo) e tiverem pelo menos três meses de pós-operatório. Os indivíduos serão excluídos se não conseguirem completar a tarefa cognitiva (devido a barreiras de idioma ou demência) ou se apresentarem complicações relacionadas ao DBS.

Desenho do estudo: Este é um desenho de medidas repetidas, cego, randomizado e cruzado dentro do sujeito, avaliando a interação entre a localização da estimulação e a modificação comportamental. Os indivíduos ficarão cegos para a condição de estimulação.

Identificação da rede STN associativa e configuração ideal do eletrodo: Antes que o sujeito chegue para estimulação, reconstruiremos a localização do eletrodo usando o pipeline no LeadDBS. Resumidamente, uma ressonância magnética pré-operatória e uma tomografia computadorizada pós-operatória serão co-registradas e posteriormente normalizadas de forma não linear no espaço padrão. Os eletrodos serão identificados e reconstruídos usando o algoritmo PaCER implementado no LeadDBS. Usando a reconstrução individualizada do eletrodo de cada sujeito, calcularemos VTAs que envolvem diferencialmente a região STN associativa e as regiões sensório-motoras do STN. As configurações de eletrodo correspondentes serão usadas durante a tarefa cognitiva.

Avaliação cognitiva inicial: Cada sujeito será submetido a um exame de triagem cognitiva inicial (Montreal Cognitive Assessment, MOCA), que será usado como covariável em análises futuras. Isso será feito como parte de sua triagem de rotina antes da cirurgia DBS.

Theta DBS: Os participantes chegarão à clínica sem medicação, para ajudar a controlar a contribuição não linear conhecida da dopamina para a memória de trabalho. Eles serão submetidos a uma tarefa computadorizada de memória de trabalho enquanto são estimulados em cada uma das quatro condições. Essas condições corresponderão a 1) OFF, 2) estimulação teta (6 Hz) da região associativa STN (condição alvo), 3) estimulação teta da região sensório-motora STN (condição de controle anatômico) e 4) alta frequência (135 Hz ) estimulação da região STN associativa (condição de controle de frequência). Essas condições serão randomizadas dentro de cada sujeito, criando um número inteiro aleatório (1-4) sem repetições. Manteremos a amplitude e a largura do pulso constantes (2,5 mA, 90us). Depois de alterar a configuração de estimulação, aguardaremos de 5 a 10 minutos antes do início da tarefa de memória de trabalho. Perguntaremos ao sujeito se há algum efeito colateral de estimulação indesejado (por exemplo, parestesia). Se o sujeito apresentar parestesia ou reclamar da estimulação, reduziremos a amplitude em 0,5mA. Se não conseguirmos estimular, o paciente será excluído do estudo. Imediatamente antes do início da tarefa de memória de trabalho, os sujeitos serão submetidos a um breve exame motor, composto por itens da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson III. Ao final da sessão, os sujeitos serão recolocados em seu programa clinicamente otimizado e tomarão a medicação de acordo com seu horário normal.

Tarefa de memória de trabalho: Uma tarefa de Sternberg modificada será apresentada usando um laptop.

Análise estatística: Nosso resultado primário será o desempenho da memória operacional durante cada condição de estimulação avaliada por um modelo linear de efeito misto. O modelo será especificado como desempenho da memória de trabalho ~ idade + MoCA + condição de estimulação + cognição basal * condição de estimulação + ordem de estimulação + (1|sujeito) Nossa hipótese é que haverá um efeito principal da condição de estimulação no desempenho da memória de trabalho, com testes t post-hoc de uma amostra demonstrando uma melhora na condição STN associativa teta em relação às outras condições. Também esperamos ver um efeito de interação da cognição inicial com a condição de estimulação. Com base na literatura anterior, levantamos a hipótese de que indivíduos com cognição basal mais baixa terão mais melhora durante a estimulação associativa da região STN. Ao incluir a variável de ordem de estimulação, ajustaremos a possibilidade de o desempenho dos sujeitos diminuir ao longo do tempo (devido à fadiga), independentemente da condição de estimulação. A análise complementar avaliará o desempenho motor durante cada condição de estimulação, com a hipótese de que a estimulação de alta frequência terá redução nos escores motores em comparação à estimulação de baixa frequência. Também realizaremos análises pos-hoc para avaliar a relação entre o desempenho da tarefa e a conectividade funcional e estrutural entre a STN e as redes associativas, assumindo que há alguma variabilidade nas forças de conectividade individuais.