Theta Deep Brain Stimulatie voor cognitieve verbetering bij de ziekte van Parkinson

Doelstelling: Het doel van het voorgestelde onderzoek is het testen van het vermogen van theta-stimulatie van de STN om de cognitieve verwerking bij Parkinson-patiënten te moduleren door zich direct te richten op associatieve STN-circuits.

Hypothese: We veronderstellen dat theta-stimulatie van associatieve STN-circuits de prestaties op cognitieve taken zal verbeteren in vergelijking met een controleconditie, waarbij stimulatie zich richt op een sensorimotorisch STN-circuit.

Methoden Poweranalyse: Met eerder gerapporteerde gematigde effectgroottes (Cohen's d=0,57) verwachten we de noodzaak om 27 proefpersonen te rekruteren voor een binnen-proefpersoonontwerp met een power van 0,8 en een alfaniveau van 0,05.

Onderwerpen: Patiënten met systemen voor diepe hersenstimulatie zullen worden gerekruteerd uit de DBS-kliniek van het Vancouver General Hospital. Proefpersonen worden opgenomen als ze STN DBS, pre- en postoperatieve beeldvorming (om elektrodenreconstructie mogelijk te maken) hebben en ten minste drie maanden postoperatief zijn. Proefpersonen worden uitgesloten als ze de cognitieve taak niet kunnen voltooien (als gevolg van taalbarrières of dementie) of als ze significante DBS-gerelateerde complicaties hebben.

Studieontwerp: Dit is een enkelvoudig blind, gerandomiseerd, cross-over binnen-proefpersoonontwerp met herhaalde metingen, waarbij de interactie tussen de stimulatielocatie en gedragsverandering wordt beoordeeld. De proefpersonen zullen blind zijn voor de stimulatieconditie.

Identificatie van het associatieve STN-netwerk en optimale elektrodeconfiguratie: Voordat de proefpersoon arriveert voor stimulatie, zullen we de locatie van de elektrode reconstrueren met behulp van de pijplijn in LeadDBS. In het kort zullen een preoperatieve MRI en een postoperatieve CT-scan gezamenlijk worden geregistreerd en vervolgens niet-lineair worden genormaliseerd in de standaardruimte. Elektroden zullen worden geïdentificeerd en gereconstrueerd met behulp van het PaCER-algoritme zoals geïmplementeerd in LeadDBS. Met behulp van de geïndividualiseerde elektrode-reconstructie van elke proefpersoon zullen we VTA's berekenen die op verschillende wijze de associatieve STN-regio en STN-sensorimotorische regio's aanspreken. De overeenkomstige elektrodeconfiguraties zullen worden gebruikt tijdens de cognitieve taak.

Cognitieve beoordeling bij aanvang: Elke proefpersoon ondergaat een cognitief screeningsonderzoek bij aanvang (Montreal Cognitive Assessment, MOCA), dat in toekomstige analyses als covariaat zal worden gebruikt. Dit zal worden gedaan als onderdeel van hun routinematige screening voorafgaand aan de DBS-operatie.

Theta DBS: Proefpersonen komen de kliniek binnen in de staat van de medicatie zonder medicatie, om de bekende niet-lineaire bijdrage van dopamine aan het werkgeheugen te helpen controleren. Ze zullen een computergestuurde werkgeheugentaak ondergaan terwijl ze worden gestimuleerd in elk van de vier omstandigheden. Deze omstandigheden komen overeen met 1) UIT, 2) theta (6 Hz) stimulatie van het associatieve STN-gebied (doelconditie), 3) theta-stimulatie van het STN-sensomotorische gebied (anatomische controleconditie) en 4) hoogfrequente (135 Hz ) stimulatie van het associatieve STN-gebied (frequentiecontroleconditie). Deze voorwaarden worden binnen elk onderwerp gerandomiseerd door een willekeurig geheel getal (1-4) zonder herhalingen te creëren. We houden de amplitude en pulsbreedte constant (2,5 mA, 90us). Na het wijzigen van de stimulatie-instelling wachten we 5-10 minuten voordat we met de werkgeheugentaak beginnen. We zullen de proefpersoon vragen of er sprake is van een ongewenste bijwerking van de stimulatie (bijvoorbeeld paresthesie). Als de proefpersoon paresthesie heeft of anderszins klaagt over de stimulatie, verminderen we de amplitude met 0,5 mA. Als we niet kunnen stimuleren, wordt de patiënt uitgesloten van het onderzoek. Onmiddellijk voordat de werkgeheugentaak begint, ondergaan de proefpersonen een kort motorisch onderzoek, bestaande uit items uit de Unified Parkinson's Disease Rating Scale III. Aan het einde van de sessie worden de proefpersonen weer op hun klinisch geoptimaliseerde programma geplaatst en nemen zij hun medicatie in volgens hun normale schema.

Werkgeheugentaak: Een aangepaste Sternberg-taak wordt gepresenteerd met behulp van een laptopcomputer.

Statistische analyse: Onze primaire uitkomst zal de prestatie van het werkgeheugen zijn tijdens elke stimulatieconditie, zoals beoordeeld door een lineair gemengd effectmodel. Het model zal worden gespecificeerd als werkgeheugenprestatie ~ leeftijd + MoCA + stimulatieconditie + baseline cognitie*stimulatieconditie + stimulatievolgorde + (1|onderwerp). Onze hypothese is dat er een hoofdeffect zal zijn van de stimulatieconditie op de werkgeheugenprestaties, met post-hoc één monster t-tests die een verbetering aantonen in de theta-associatieve STN-conditie ten opzichte van de andere omstandigheden. We verwachten ook een interactie-effect te zien tussen basiscognitie en stimulatieconditie. Op basis van eerdere literatuur veronderstellen we dat proefpersonen met een lagere basiscognitie meer verbetering zullen ervaren tijdens associatieve STN-regiostimulatie. Door de stimulatievolgordevariabele op te nemen, zullen we ons aanpassen aan de mogelijkheid dat de prestaties van de proefpersoon in de loop van de tijd zullen afnemen (als gevolg van vermoeidheid), ongeacht de stimulatieomstandigheid. Aanvullende analyse zal de motorische prestaties tijdens elke stimulatieconditie beoordelen, met de hypothese dat hoogfrequente stimulatie een vermindering van de motorische scores zal veroorzaken in vergelijking met laagfrequente stimulatie. We zullen ook een pos-hocanalyse uitvoeren om de relatie tussen taakuitvoering en functionele en structurele connectiviteit tussen de STN en associatieve netwerken te beoordelen, ervan uitgaande dat er enige variabiliteit bestaat in de individuele connectiviteitssterkten.