Krydstale mellem epigenomet og mitokondrier i SCI (CEM-SCI)

SCI er en ødelæggende neurologisk lidelse, som der endnu ikke findes genoprettende behandlinger for. Der er således behov for at udforske nye terapeutiske strategier til behandling af SCI-patienter. Til dette formål er en passende udvælgelse og tilmelding af egnede deltagere afgørende for succesen af ​​den terapeutiske protokol [1,2]. Udvælgelsen af ​​deltagere i SCI-forsøg er ofte baseret på skadeskategorier (f. sansemotorisk komplet vs ufuldstændig), og negligerer biologiske aspekter (f.eks. biomarkører frigivet til CSF og/eller blod), som kan være modtagelige for specifikke terapeutiske indgreb. På et biomolekylært synspunkt er det kendt, at CNS mangler evnen til at opretholde en fuldstændig regenerativ reaktion efter skade, hvilket delvist skyldes beskadigede neuroners manglende evne til at opretholde en epigenetisk pro-regenerativ reaktion [3].

Baggrunden for den foreliggende protokolundersøgelse står i allerede eksisterende data, som viste en krydstale mellem epigenomgenet og mitokondrier aktiveret ved SCI. Især tidligere eksperimentelle undersøgelser udført på mus røde kerner (RN) viste proteomændringer 7 dage og 28 dage efter SCI. Yderligere pathway-analyse pegede på det epigenetiske enzym KDM5A som opstrømsregulatoren af ​​denne fænotype. KDM5A er et H3K4me3 demethylaseprotein, der spiller en fundamental rolle i mitokondriers biogenese og funktion, hvis aktivitet er reguleret af mitokondrielle metabolitter [4,5]. Derved tyder foreløbige data på, at nedregulering af KDM5A-aktivitet og øget mitokondriel metabolisme er involveret i tidlig neuronal respons på fjernbeskadigelse. Imidlertid er dens rolle i hjernepatologier, såsom i SCI, stadig uudforsket. Da det er veletableret, at strukturelle og funktionelle skader af mitokondrier er en tidlig hændelse, der bidrog til neuronal celledød, hvilket hindrer muligheden for aksonal regenerering [6], står den molekylære baggrund for den eksperimentelle gren af ​​den nuværende protokolundersøgelse i undersøgelsen af epigenetisk regulering af KDM5A og mitokondriefunktion. Den kliniske gren af ​​denne undersøgelsesprotokol har til formål at undersøge, om og hvordan målrettede proteomiske ændringer efter den akutte og kroniske fase af SCI kan spille en rolle ved bestemmelse af sværhedsgraden af ​​neurologiske svækkelser, som bestemt med ASIA-skalasystemet, på tidspunktet for patienternes præsentation og ved omregning af ASIA karakter under opfølgning. En tidligere pilotundersøgelse udført af Wichmann et al. har kastet lys over proteomik efter SCI, hvilket muliggør en profilering af inflammatoriske reaktioner efter rygmarvsskade, timing af proteomiske ændringer involveret i inflammatoriske reaktioner og forskelle mellem proteintitler i CSF og perifert blod. På den anden side lykkedes det ikke forfattere at bevise en sammenhæng mellem ekspression af inflammatoriske proteiner og tidspunkt for ekspression og neurologisk status [7]. Imidlertid beviste deres papir, at proteomekspressionsvariationer SCI-induceret kan påvises i patienters CSF og serum, og at biomarkører frigivet til CSF og/eller blod kan give en overflod af information om patienternes biologiske respons på SCI. Disse prøver kan indeholde et unikt fingeraftryk, der kan bruges af forskere og klinikere til at belyse de mekanismer, der ligger til grund for irreversibel centralnervesystem (CNS) degeneration efter SCI. Dette kunne tillade behandlinger at målrette mod specifikke molekyler, som fremmer CNS-degeneration. Inden for denne sammenhæng vil identifikation af prognostiske biomarkører for SCI hjælpe med at tildele SCI-patienter den korrekte terapeutiske behandling, der i forbindelse med kanoniske terapier kan synergistisk virke for at forbedre funktionel restitution.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge tilstedeværelsen af ​​prognostiske markører i SCI patientafledt serum og CSF med hensyn til en kontrolgruppe af raske patienter.