Przesłuch między epigenomem a mitochondriami w SCI (CEM-SCI)

SCI to wyniszczające zaburzenie neurologiczne, na które nie ma jeszcze terapii regenerujących. Dlatego istnieje potrzeba zbadania nowych strategii terapeutycznych w leczeniu pacjentów z urazem rdzenia kręgowego. W tym celu odpowiedni dobór i włączenie odpowiednich uczestników ma kluczowe znaczenie dla powodzenia protokołu terapeutycznego [1,2]. Dobór uczestników badań SCI często opiera się na kategoriach obrażeń (np. sensomotoryczny kompletny vs niekompletny) i zaniedbuje aspekty biologiczne (np. biomarkery uwalniane do płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub krwi), które mogą podlegać konkretnym interwencjom terapeutycznym. Z biomolekularnego punktu widzenia wiadomo, że OUN nie jest w stanie utrzymać pełnej odpowiedzi regeneracyjnej po uszkodzeniu, co częściowo wynika z niezdolności uszkodzonych neuronów do podtrzymania epigenetycznej odpowiedzi proregeneracyjnej [3].

Tło niniejszego badania protokołu opiera się na istniejących wcześniej danych, które wykazały przesłuch między genem epigenomu a mitochondriami aktywowanymi po SCI. W szczególności poprzednie badania eksperymentalne przeprowadzone na czerwonych jądrach myszy (RN) wykazały zmiany w proteomie po 7 i 28 dniach po URK. Dalsza analiza szlaku wskazała, że ​​enzym epigenetyczny KDM5A jest głównym regulatorem tego fenotypu. KDM5A jest białkiem demetylazy H3K4me3 odgrywającym zasadniczą rolę w biogenezie i funkcjonowaniu mitochondriów, którego aktywność jest regulowana przez metabolity mitochondriów [4,5]. Tym samym wstępne dane sugerują, że obniżenie aktywności KDM5A i zwiększony metabolizm mitochondriów biorą udział we wczesnej odpowiedzi neuronów na odległe uszkodzenia. Jednak jego rola w patologiach mózgu, takich jak SCI, pozostaje nadal niezbadana. Ponieważ powszechnie wiadomo, że strukturalne i funkcjonalne uszkodzenia mitochondriów są wczesnym zdarzeniem, które przyczyniło się do śmierci komórek neuronalnych, utrudniając regenerację aksonów [6], molekularne tło części eksperymentalnej niniejszego protokołu badania stoi w miejscu badania regulacji epigenetycznej przez KDM5A i funkcji mitochondriów. Część kliniczna tego protokołu badania ma na celu zbadanie, czy i w jaki sposób ukierunkowane zmiany proteomiczne po ostrej i przewlekłej fazie urazu rdzenia kręgowego mogą odgrywać rolę w określaniu ciężkości zaburzeń neurologicznych, określonych w systemie skali ASIA, w momencie leczenia pacjenta prezentacji oraz w konwersji oceny ASIA podczas obserwacji. Poprzednie badanie pilotażowe przeprowadzone przez Wichmanna i in. rzucił światło na proteomikę po urazie rdzenia kręgowego, umożliwiając profilowanie odpowiedzi zapalnych po uszkodzeniu rdzenia kręgowego, czas zmian proteomicznych związanych z odpowiedziami zapalnymi oraz różnice między tytułami białek w płynie mózgowo-rdzeniowym i krwi obwodowej. Z drugiej strony autorom nie udało się wykazać korelacji pomiędzy ekspresją białek zapalnych a czasem ich ekspresji i stanem neurologicznym [7]. Jednakże w ich artykule wykazano, że zmiany w ekspresji proteomu wywołane przez SCI można wykryć w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy pacjentów oraz że biomarkery uwalniane do płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub krwi mogą dostarczyć mnóstwa informacji na temat biologicznej odpowiedzi pacjentów na SCI. Próbki te mogą zawierać unikalny odcisk palca, który naukowcy i klinicyści mogą wykorzystać do wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw nieodwracalnego zwyrodnienia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) po urazie rdzenia kręgowego. Może to umożliwić leczenie ukierunkowane na określone cząsteczki, które sprzyjają zwyrodnieniu OUN. W tym kontekście identyfikacja prognostycznych biomarkerów SCI pomoże w przypisaniu pacjentom z SCI odpowiedniego leczenia terapeutycznego, które w połączeniu z terapiami kanonicznymi może działać synergistycznie w celu poprawy powrotu do zdrowia.

Celem pracy jest zbadanie obecności markerów prognostycznych w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z SCI w odniesieniu do grupy kontrolnej zdrowych pacjentów.