Krysstalen mellom epigenomet og mitokondriene i SCI (CEM-SCI)

SCI er en ødeleggende nevrologisk lidelse som det ennå ikke finnes gjenopprettende terapier for. Derfor er det behov for å utforske nye terapeutiske strategier for å behandle SCI-pasienter. For dette formål er et passende utvalg og påmelding av passende deltakere avgjørende for suksessen til den terapeutiske protokollen [1,2]. Utvalget av deltakere i SCI-forsøk er ofte basert på skadekategorier (f. sensorimotorisk komplett vs ufullstendig), og neglisjerer biologiske aspekter (f.eks. biomarkører frigitt til CSF og/eller blod) som kan være mottagelig for spesifikke terapeutiske intervensjoner. På et biomolekylært synspunkt er det kjent at CNS mangler evnen til å opprettholde en fullstendig regenerativ respons etter skade, noe som delvis skyldes manglende evne til skadede nevroner til å opprettholde en epigenetisk pro-regenerativ respons [3].

Bakgrunnen for den nåværende protokollstudien står i eksisterende data som viste en krysstale mellom epigenomgenet og mitokondrier aktivert ved SCI. Spesielt tidligere eksperimentelle studier utført på mus røde kjerner (RN) viste proteomendringer 7 dager og 28 dager etter SCI. Ytterligere baneanalyse påpekte det epigenetiske enzymet KDM5A som oppstrømsregulator for denne fenotypen. KDM5A er et H3K4me3-demetylaseprotein som spiller en grunnleggende rolle i mitokondrierbiogenese og funksjon hvis aktivitet er regulert av mitokondrielle metabolitter [4,5]. Dermed tyder foreløpige data på at nedregulering av KDM5A-aktivitet og økt mitokondriell metabolisme er involvert i tidlig neuronal respons på fjernskade. Imidlertid er dens rolle i hjernepatologier som i SCI fortsatt uutforsket. Siden det er veletablert at strukturelle og funksjonelle skader av mitokondrier er en tidlig hendelse som bidro til nevronal celledød, og hindrer muligheten for aksonal regenerering [6], står den molekylære bakgrunnen til den eksperimentelle grenen av denne protokollstudien i undersøkelsen. av epigenetisk regulering av KDM5A og mitokondriell funksjon. Den kliniske grenen av denne studieprotokollen tar sikte på å undersøke om og hvordan målrettede proteomiske endringer etter den akutte og kroniske fasen av SCI kan spille en rolle i å bestemme alvorlighetsgraden av nevrologiske svekkelser, som bestemt med ASIA-skalasystemet, på tidspunktet for pasientenes presentasjon og ved konvertering av ASIA-karakter under oppfølging. En tidligere pilotstudie utført av Wichmann et al. har kastet lys over proteomikk etter SCI som muliggjør en profilering av inflammatoriske responser etter ryggmargsskade, timing av proteomiske endringer involvert i inflammatoriske responser og forskjeller mellom proteintittel i CSF og perifert blod. På den annen side klarte ikke forfatterne å bevise en korrelasjon mellom uttrykk for inflammatoriske proteiner og tidspunkt for uttrykk og nevrologisk status [7]. Imidlertid beviste papiret deres at proteomekspresjonsvariasjoner SCI-indusert kan påvises i pasienters CSF og serum, og at biomarkører frigitt til CSF og/eller blod kan gi en mengde informasjon om pasientenes biologiske respons på SCI. Disse prøvene kan inneholde et unikt fingeravtrykk som kan brukes av forskere og klinikere for å belyse mekanismene som ligger til grunn for irreversibel degenerasjon av sentralnervesystemet (CNS) etter SCI. Dette kan tillate behandlinger å målrette mot spesifikke molekyler som fremmer CNS-degenerasjon. Innenfor denne sammenhengen vil identifiseringen av prognostiske biomarkører for SCI bidra til å gi SCI-pasienter den riktige terapeutiske behandlingen som, i forbindelse med kanoniske terapier, kan synergistisk virke for å forbedre funksjonell utvinning.

Målet med denne studien er å undersøke tilstedeværelsen av prognostiske markører i SCI pasientavledet serum og CSF med hensyn til en kontrollgruppe av friske pasienter.