La diafonia tra l'epigenoma e i mitocondri nella LM (CEM-SCI)

La LM è una malattia neurologica devastante per la quale non esistono ancora terapie riparative. Pertanto, è necessario esplorare nuove strategie terapeutiche per trattare i pazienti con LM. A tal fine, un'adeguata selezione e arruolamento di partecipanti idonei è cruciale per il successo del protocollo terapeutico [1,2]. La selezione dei partecipanti agli studi sulla LM si basa spesso su categorie di lesioni (ad es. sensomotorio completo vs incompleto) e trascura gli aspetti biologici (es. biomarcatori rilasciati nel liquido cerebrospinale e/o nel sangue) che possono essere suscettibili di interventi terapeutici specifici. Da un punto di vista biomolecolare, è noto che il sistema nervoso centrale non ha la capacità di sostenere una risposta rigenerativa completa dopo il danno, il che è parzialmente dovuto all’incapacità dei neuroni danneggiati di sostenere una risposta epigenetica pro-rigenerativa [3].

Lo sfondo del presente studio del protocollo si trova in dati preesistenti che hanno mostrato una diafonia tra il gene dell'epigenoma e i mitocondri attivati ​​durante la SCI. In particolare, precedenti studi sperimentali condotti su topi con nuclei rossi (RN) hanno dimostrato cambiamenti nel proteoma a 7 giorni e 28 giorni dopo la SCI. Ulteriori analisi del percorso hanno indicato l'enzima epigenetico KDM5A come regolatore a monte di questo fenotipo. KDM5A è una proteina demetilasi H3K4me3 che svolge un ruolo fondamentale nella biogenesi e nella funzione dei mitocondri la cui attività è regolata dai metaboliti mitocondriali [4,5]. Pertanto, dati preliminari suggeriscono che la downregulation dell'attività di KDM5A e l'aumento del metabolismo mitocondriale sono coinvolti nella risposta neuronale precoce al danno remoto. Tuttavia, il suo ruolo nelle patologie cerebrali come nella LM rimane ancora inesplorato. Poiché è noto che i danni strutturali e funzionali dei mitocondri rappresentano un evento precoce che contribuisce alla morte delle cellule neuronali, ostacolando la possibilità di rigenerazione assonale [6], il background molecolare del ramo sperimentale del presente protocollo di studio risiede nell'indagine della regolazione epigenetica da parte di KDM5A e della funzione mitocondriale. Il ramo clinico di questo protocollo di studio mira a indagare se e come cambiamenti proteomici mirati successivi alla fase acuta e cronica della LM possano svolgere un ruolo nel determinare la gravità dei disturbi neurologici, come determinato con il sistema di scala di classificazione ASIA, al momento della visita dei pazienti. presentazione e nella conversione del grado ASIA durante il follow-up. Un precedente studio pilota condotto da Wichmann et al. ha fatto luce sulla proteomica dopo la SCI consentendo una profilazione delle risposte infiammatorie dopo lesione del midollo spinale, i tempi dei cambiamenti proteomici coinvolti nelle risposte infiammatorie e le differenze tra il titolo delle proteine ​​nel liquido cerebrospinale e nel sangue periferico. D'altra parte, gli autori non sono riusciti a dimostrare una correlazione tra l'espressione delle proteine ​​infiammatorie, i tempi di espressione e lo stato neurologico [7]. Tuttavia, il loro articolo ha dimostrato che le variazioni di espressione del proteoma indotte dalla LM possono essere rilevate nel liquido cerebrospinale e nel siero dei pazienti e che i biomarcatori rilasciati nel liquido cerebrospinale e/o nel sangue possono fornire una pletora di informazioni sulla risposta biologica dei pazienti alla LM. Questi campioni possono contenere un'impronta digitale unica che può essere utilizzata da scienziati e medici per chiarire i meccanismi alla base della degenerazione irreversibile del sistema nervoso centrale (SNC) successiva alla SCI. Ciò potrebbe consentire ai trattamenti di mirare a molecole specifiche che promuovono la degenerazione del sistema nervoso centrale. In questo contesto l'identificazione di biomarcatori prognostici della LM aiuterà ad assegnare ai pazienti con LM il corretto trattamento terapeutico che, in associazione con le terapie canoniche, può agire sinergicamente per migliorare il recupero funzionale.

Lo scopo del presente studio è quello di indagare la presenza di marcatori prognostici nel siero e nel liquido cerebrospinale derivati ​​​​da pazienti affetti da SCI rispetto a un gruppo di controllo di pazienti sani.