A conversa cruzada entre o epigenoma e as mitocôndrias na SCI (CEM-SCI)

A LME é um distúrbio neurológico devastador para o qual ainda não existem terapias restauradoras. Assim, há necessidade de explorar novas estratégias terapêuticas para tratar pacientes com LME. Para este fim, uma seleção adequada e inscrição de participantes adequados é crucial para o sucesso do protocolo terapêutico [1,2]. A seleção de participantes em ensaios de LME é muitas vezes baseada em categorias de lesões (por exemplo, sensório-motor completo vs incompleto) e negligencia aspectos biológicos (por ex. biomarcadores liberados no LCR e/ou sangue) que podem ser passíveis de intervenções terapêuticas específicas. Do ponto de vista biomolecular, é conhecido que o SNC não tem a capacidade de sustentar uma resposta regenerativa completa após o dano, o que se deve parcialmente à incapacidade dos neurônios danificados de sustentar uma resposta epigenética pró-regenerativa [3].

O pano de fundo do presente estudo de protocolo está em dados pré-existentes que mostraram uma interferência entre o gene do epigenoma e as mitocôndrias ativadas na LME. Em particular, estudos experimentais anteriores conduzidos em núcleos vermelhos (RN) de camundongos demonstraram alterações no proteoma aos 7 dias e 28 dias após a LME. Análises adicionais da via apontaram para a enzima epigenética KDM5A como o regulador a montante deste fenótipo. KDM5A é uma proteína desmetilase H3K4me3 que desempenha um papel fundamental na biogênese e função das mitocôndrias, cuja atividade é regulada por metabólitos mitocondriais [4,5]. Assim, dados preliminares sugerem que a regulação negativa da atividade do KDM5A e o aumento do metabolismo mitocondrial estão envolvidos na resposta neuronal precoce a danos remotos. No entanto, o seu papel em patologias cerebrais como a LME permanece ainda inexplorado. Como está bem estabelecido que os danos estruturais e funcionais das mitocôndrias são um evento precoce que contribuiu para a morte celular neuronal, dificultando a possibilidade de regeneração axonal [6], o contexto molecular do ramo experimental do presente protocolo de estudo permanece na investigação da regulação epigenética por KDM5A e função mitocondrial. O ramo clínico deste protocolo de estudo visa investigar se e como as alterações proteômicas direcionadas após a fase aguda e crônica da LME podem desempenhar um papel na determinação da gravidade das deficiências neurológicas, conforme determinado pelo sistema de escala de classificação ASIA, no momento dos pacientes. apresentação e na conversão da nota ASIA durante o acompanhamento. Um estudo piloto anterior conduzido por Wichmann et al. lançou luz sobre a proteômica após a lesão medular, permitindo um perfil das respostas inflamatórias após lesão medular, o tempo das alterações proteômicas envolvidas nas respostas inflamatórias e as diferenças entre o título de proteínas no LCR e no sangue periférico. Por outro lado, os autores não conseguiram provar uma correlação entre a expressão de proteínas inflamatórias e o tempo de expressão e o estado neurológico [7]. No entanto, seu artigo provou que as variações de expressão do proteoma induzidas pela LME podem ser detectadas no LCR e no soro dos pacientes e que os biomarcadores liberados no LCR e/ou no sangue podem fornecer uma infinidade de informações sobre a resposta biológica dos pacientes à LME. Essas amostras podem conter uma impressão digital única que pode ser usada por cientistas e médicos para elucidar os mecanismos subjacentes à degeneração irreversível do sistema nervoso central (SNC) após a lesão medular. Isto poderia permitir que os tratamentos tivessem como alvo moléculas específicas que promovem a degeneração do SNC. Neste contexto, a identificação de biomarcadores prognósticos da LME ajudará a atribuir aos pacientes com LME o tratamento terapêutico correto que, em associação com terapias canônicas, pode atuar sinergicamente para melhorar a recuperação funcional.

O objetivo do presente estudo é investigar a presença de marcadores prognósticos no soro e no LCR derivados de pacientes com LME em relação a um grupo controle de pacientes saudáveis.