Der Crosstalk zwischen Epigenom und Mitochondrien bei SCI (CEM-SCI)

SCI ist eine verheerende neurologische Erkrankung, für die es noch keine restaurativen Therapien gibt. Daher besteht Bedarf an der Erforschung neuer Therapiestrategien zur Behandlung von SCI-Patienten. Zu diesem Zweck ist eine angemessene Auswahl und Einschreibung geeigneter Teilnehmer entscheidend für den Erfolg des Therapieprotokolls [1,2]. Die Auswahl der Teilnehmer an SCI-Studien basiert häufig auf Verletzungskategorien (z. B. sensomotorisch vollständig vs. unvollständig) und vernachlässigt biologische Aspekte (z. B. Biomarker, die in den Liquor und/oder das Blut freigesetzt werden), die möglicherweise für spezifische therapeutische Interventionen geeignet sind. Aus biomolekularer Sicht ist bekannt, dass dem ZNS die Fähigkeit fehlt, nach einer Schädigung eine vollständige regenerative Reaktion aufrechtzuerhalten, was teilweise auf die Unfähigkeit beschädigter Neuronen zurückzuführen ist, eine epigenetische pro-regenerative Reaktion aufrechtzuerhalten [3].

Der Hintergrund der vorliegenden Protokollstudie beruht auf bereits vorhandenen Daten, die einen Crosstalk zwischen dem Epigenom-Gen und den durch SCI aktivierten Mitochondrien zeigten. Insbesondere frühere experimentelle Studien, die an roten Kernen (RN) von Mäusen durchgeführt wurden, zeigten Proteomveränderungen 7 Tage und 28 Tage nach SCI. Weitere Signalweganalysen ergaben, dass das epigenetische Enzym KDM5A der vorgelagerte Regulator dieses Phänotyps ist. KDM5A ist ein H3K4me3-Demethylase-Protein, das eine grundlegende Rolle bei der Biogenese und Funktion der Mitochondrien spielt, deren Aktivität durch mitochondriale Metaboliten reguliert wird [4,5]. Vorläufige Daten deuten daher darauf hin, dass eine Herunterregulierung der KDM5A-Aktivität und ein erhöhter mitochondrialer Stoffwechsel an der frühen neuronalen Reaktion auf Fernschäden beteiligt sind. Allerdings ist seine Rolle bei Hirnpathologien wie etwa bei Rückenmarksverletzungen noch immer unerforscht. Da allgemein bekannt ist, dass strukturelle und funktionelle Schäden an Mitochondrien ein frühes Ereignis sind, das zum neuronalen Zelltod beitrug und die Möglichkeit einer axonalen Regeneration behinderte [6], steht der molekulare Hintergrund des experimentellen Zweigs der vorliegenden Protokollstudie im Mittelpunkt der Untersuchung der epigenetischen Regulation durch KDM5A und der mitochondrialen Funktion. Der klinische Zweig dieses Studienprotokolls zielt darauf ab, zu untersuchen, ob und wie gezielte proteomische Veränderungen nach der akuten und chronischen Phase von SCI eine Rolle bei der Bestimmung des Schweregrads neurologischer Beeinträchtigungen spielen können, wie sie mit dem ASIA-Bewertungsskalensystem zum Zeitpunkt der Untersuchung bestimmt werden. Präsentation und bei der Umrechnung der ASIA-Note im Follow-up. Eine frühere Pilotstudie von Wichmann et al. hat Licht auf die Proteomik nach Rückenmarksverletzung geworfen und ermöglichte eine Profilierung von Entzündungsreaktionen nach einer Rückenmarksverletzung, den Zeitpunkt von proteomischen Veränderungen, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind, und Unterschiede zwischen Proteintiteln im Liquor und im peripheren Blut. Andererseits gelang es den Autoren nicht, einen Zusammenhang zwischen der Expression von Entzündungsproteinen und dem Zeitpunkt der Expression sowie dem neurologischen Status nachzuweisen [7]. Ihre Arbeit bewies jedoch, dass SCI-induzierte Variationen der Proteomexpression im Liquor und Serum von Patienten nachgewiesen werden können und dass in den Liquor und/oder das Blut freigesetzte Biomarker eine Fülle von Informationen über die biologische Reaktion des Patienten auf SCI liefern können. Diese Proben können einen einzigartigen Fingerabdruck enthalten, der von Wissenschaftlern und Klinikern verwendet werden kann, um die Mechanismen aufzuklären, die einer irreversiblen Degeneration des Zentralnervensystems (ZNS) nach einer Rückenmarksverletzung zugrunde liegen. Dies könnte es ermöglichen, dass Behandlungen gezielt auf bestimmte Moleküle abzielen, die die Degeneration des ZNS fördern. In diesem Zusammenhang wird die Identifizierung prognostischer Biomarker für SCI dazu beitragen, SCI-Patienten der richtigen therapeutischen Behandlung zuzuordnen, die in Verbindung mit kanonischen Therapien synergetisch zur Verbesserung der funktionellen Erholung beitragen kann.

Ziel der vorliegenden Studie ist es, das Vorhandensein prognostischer Marker im Serum und Liquor von SCI-Patienten im Hinblick auf eine Kontrollgruppe gesunder Patienten zu untersuchen.