De overspraak tussen het epigenoom en de mitochondriën in SCI (CEM-SCI)

SCI is een verwoestende neurologische aandoening waarvoor nog geen herstellende therapieën bestaan. Er is dus behoefte aan het onderzoeken van nieuwe therapeutische strategieën om SCI-patiënten te behandelen. Hiertoe is een passende selectie en inschrijving van geschikte deelnemers cruciaal voor het succes van het therapeutische protocol [1,2]. De selectie van deelnemers aan dwarslaesieonderzoeken is vaak gebaseerd op letselcategorieën (bijv. sensomotorisch compleet vs. onvolledig), en verwaarloost biologische aspecten (bijv. biomarkers die vrijkomen in het hersenvocht en/of bloed) die vatbaar kunnen zijn voor specifieke therapeutische interventies. Vanuit biomoleculair standpunt is het bekend dat het CZS niet in staat is een volledige regeneratieve respons in stand te houden na schade, wat gedeeltelijk te wijten is aan het onvermogen van beschadigde neuronen om een ​​epigenetische pro-regeneratieve respons in stand te houden [3].

De achtergrond van de huidige protocolstudie ligt in reeds bestaande gegevens die een overspraak lieten zien tussen het epigenoomgen en mitochondria geactiveerd bij SCI. In het bijzonder hebben eerdere experimentele onderzoeken uitgevoerd op rode kernen (RN) van muizen proteoomveranderingen aangetoond op 7 dagen en 28 dagen na SCI. Verdere analyse van de route wees uit dat het epigenetische enzym KDM5A de stroomopwaartse regulator van dit fenotype is. KDM5A is een H3K4me3-demethylase-eiwit dat een fundamentele rol speelt in de biogenese en functie van mitochondriën, waarvan de activiteit wordt gereguleerd door mitochondriale metabolieten [4,5]. Daarbij suggereren voorlopige gegevens dat downregulatie van KDM5A-activiteit en verhoogd mitochondriaal metabolisme betrokken zijn bij vroege neuronale respons op schade op afstand. De rol ervan in hersenpathologieën zoals bij dwarslaesie blijft echter nog onontgonnen. Omdat het algemeen bekend is dat structurele en functionele schade aan mitochondria een vroege gebeurtenis is die heeft bijgedragen aan neuronale celdood, waardoor de mogelijkheid van axonale regeneratie wordt belemmerd [6], staat de moleculaire achtergrond van de experimentele tak van de huidige protocolstudie in het onderzoek. van epigenetische regulatie door KDM5A en mitochondriale functie. De klinische tak van dit onderzoeksprotocol heeft tot doel te onderzoeken of en hoe gerichte proteomische veranderingen na de acute en chronische fase van dwarslaesie een rol kunnen spelen bij het bepalen van de ernst van neurologische stoornissen, zoals bepaald met het ASIA-beoordelingsschaalsysteem, op het moment dat patiënten presentatie en bij de conversie van ASIA-cijfer tijdens de follow-up. Een eerdere pilotstudie uitgevoerd door Wichmann et al. heeft licht geworpen op proteomics na dwarslaesie, waardoor een profilering van ontstekingsreacties na dwarslaesie mogelijk is geworden, de timing van proteomics-veranderingen die betrokken zijn bij ontstekingsreacties en verschillen tussen de titel van eiwitten in CSF en perifeer bloed. Aan de andere kant zijn de auteurs er niet in geslaagd een correlatie te bewijzen tussen de expressie van inflammatoire eiwitten en de timing van de expressie en de neurologische status [7]. Hun artikel bewees echter dat door dwarslaesie geïnduceerde proteoomexpressievariaties kunnen worden gedetecteerd in het hersenvocht en serum van patiënten en dat biomarkers die vrijkomen in het hersenvocht en/of bloed een overvloed aan informatie kunnen verschaffen over de biologische reactie van de patiënt op dwarslaesie. Deze monsters kunnen een unieke vingerafdruk bevatten die door wetenschappers en artsen kan worden gebruikt om de mechanismen op te helderen die ten grondslag liggen aan de onomkeerbare degeneratie van het centrale zenuwstelsel (CZS) na dwarslaesie. Dit zou het mogelijk kunnen maken dat behandelingen zich richten op specifieke moleculen die de degeneratie van het centrale zenuwstelsel bevorderen. Binnen deze context zal de identificatie van prognostische biomarkers van dwarslaesie helpen om dwarslaesiepatiënten toe te wijzen aan de juiste therapeutische behandeling die, in combinatie met canonieke therapieën, synergetisch kan werken om het functionele herstel te verbeteren.

Het doel van de huidige studie is om de aanwezigheid van prognostische markers in van SCI-patiënten afkomstig serum en CSF te onderzoeken met betrekking tot een controlegroep van gezonde patiënten.