Undersøgelse af Tebentafusp og radioembolisering i behandling af metastatisk uveal melanom

Inklusionskriterier:

1. Metastatisk uveal melanom, hovedsageligt begrænset til leveren, og dokumenteret ved patologisk gennemgang
2. Serumbilirubin <2 mg/dl, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 5 x øvre normalgrænse (ULN)
3. Kortlægning af angiogramproceduren viser, at radioembolisering er mulig og sikker at udføre
4. Human leukocytantigen-A*02:01(HLA A⁕ 02:01) positiv
5. Patientalder ≥ 18 år
6. Evne til at give og forstå skriftligt informeret samtykke
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
8. Patienter skal have målbar sygdom eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009).

Ekskluderingskriterier:

1. Patient med enhver tumorstørrelse > 8 cm
2. Total bilirubin > 1,5 × ULN, undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som er udelukket, hvis total bilirubin > 3,0 × ULN eller direkte bilirubin > 1,5 × ULN

3. Kliniske laboratoriemålinger, der opfylder et af følgende kriterier:

   • Alaninaminotransferase (ALT) > 3 × ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) > 3 × ULN
   • Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,0 × 10^9 celler/L
   • Absolut lymfocyttal < 0,5 × 10^9 celler/L
   • Blodpladeantal < 75 × 109 blodplader/L
   • Hæmoglobin < 8 g/dL
4. Angiogram viser vaskulær shunting, som forhindrer radioembolisering
5. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner (f.eks. anafylaksi) over for andre biologiske lægemidler eller monoklonale antistoffer

6. Patienter med klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, herunder et af følgende:

   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ 3).
   • Ukontrolleret hypertension (konsistente fund af systolisk blodtryk [BP] > 160 mmHg eller diastolisk BP > 110 mmHg).
   • Anamnese med ventrikulær arytmi, der i øjeblikket kræver medicinsk behandling.
   • Ukontrolleret atrieflimren.
   • Elektrokardiogram (EKG) QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias metode (QTcF) > 470 msek under screening opnået på tredobbelte EKG'er eller kendt historie med medfødt forlænget QT-syndrom.
   • Akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris ≤ 6 måneder før screening.
7. Tilstedeværelse af symptomatiske eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser, der kræver doser af kortikosteroider inden for 14 dage før studiebehandling Dag 1.
8. Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling. Patienter, der har behov for systemiske antibiotika for infektion, skal have afsluttet behandlingen mindst 1 uge før den første dosis Tebentafusp.
9. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Testning for HIV-status er ikke nødvendig, medmindre det er klinisk indiceret.
10. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion i henhold til institutionel protokol. Testning for HBV- eller HCV-status er ikke nødvendig, medmindre det er klinisk indiceret, eller patienten har en historie med HBV- eller HCV-infektion.
11. Malign sygdom ud over den, der behandles i denne undersøgelse. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter følgende: maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 2 år forud for undersøgelsesbehandlingen; fuldstændig resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft; enhver malignitet, der anses for at være indolent, og som aldrig har krævet behandling; og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.
12. Enhver medicinsk tilstand, der efter investigatorens eller sponsorens vurdering ville forhindre patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer, overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer eller fortolkning af undersøgelsesresultater

13. Patienter, der modtog systemisk behandling med steroider eller et hvilket som helst andet immunsuppressivt lægemiddel inden for 2 uger efter den planlagte første dosis af undersøgelsesintervention. Følgende undtagelser er tilladt (afsnit 4.9.1):

    • Behandling for velkontrolleret og asymptomatisk binyrebarkinsufficiens, men erstatningsdosering er begrænset til prednison ≤ 12 mg dagligt eller tilsvarende.
    • Lokale steroidbehandlinger (f.eks. optisk, oftalmisk, intraartikulær eller inhaleret medicin).
    • Præmedicinering mod allergi over for kontrastreagens.
    • Steroider til behandling af CNS-metastaser > 14 dage før den planlagte første dosis af undersøgelsesintervention.
    • Til behandling af astma eller kronisk obstruktiv lungesygdomseksacerbation > 14 dage før den planlagte første dosis af undersøgelsesintervention (kun kortvarig oral eller IV brug i doser > 12 mg/dag prednisonækvivalent).
    • Til inhalation til behandling af astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom.
    • Eventuelle præmedicineringer påkrævet pr. protokol.
14. Patient med morgenkortisol < nedre normalgrænse (medmindre deltageren har asymptomatisk binyrebarkinsufficiens og får stabile erstatningsdoser). For yderligere information om patienter med binyrebarkinsufficiens.
15. Anamnese med interstitiel lungesygdom
16. Anamnese med lungebetændelse, der krævede kortikosteroidbehandling eller aktuel pneumonitis

17. Patienter med aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling, herunder inflammatorisk tarmsygdom (colitis ulcerosa eller Crohns sygdom), inden for 2 år efter screening. Bemærk: Følgende undtagelser er tilladt:

    • Vitiligo
    • Alopeci
    • Behandlet hypothyroidisme (ved stabile erstatningsdoser)
    • Asymptomatisk binyrebarkinsufficiens (ved stabile erstatningsdoser) (For yderligere information om patienter med binyrebarkinsufficiens.
    • Psoriasis
    • Løst astma/atopi i barndommen
    • Velkontrolleret astma
    • Type I diabetes mellitus
18. Større operation inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet (minimalt invasive procedurer såsom bronkoskopi, tumorbiopsi, indsættelse af en central venøs adgangsanordning og indsættelse af en ernæringssonde betragtes ikke som større operationer og er ikke udelukkende)
19. Strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af palliativ strålebehandling til et begrænset område, såsom til behandling af knoglesmerter eller en fokalt smertefuld tumormasse
20. Brug af hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF)) ≤ 3 uger før til start af Tebentafusp. Et erythroid-stimulerende middel er tilladt, så længe det blev påbegyndt mindst 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og patienten ikke er afhængig af røde blodlegemer (RBC)-transfusion. For mere information om timing og brug af hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer under undersøgelsen.
21. Patient, der modtager en levende eller svækket vaccine(r) ≤ 28 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Bemærk: Ikke-levende vacciner (inklusive adenoviral og messenger ribonukleinsyre (mRNA)-baserede coronavirus disease-2019 (COVID-19) vacciner) er tilladt, men må ikke administreres i mindst 2 uger før og 3 uger efter start af undersøgelsen behandling og inden for 24 timer før eller efter administration af undersøgelsesbehandling efter de første 3 ugers undersøgelsesbehandling.
22. Gravide, sandsynligvis gravide eller ammende kvinder (hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil graviditetens ophør)
23. Kvinder i den fødedygtige alder (WoCBP), som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen (defineret i afsnit 4.12), og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 6 måneder efter den sidste dosis Tebentafusp; ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Meget effektive præventionsmetoder er beskrevet i afsnit 4.12.
24. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller anvende dobbeltbarriere præventionsmetoder som beskrevet i afsnit 4.12 fra indskrivning til behandling og i 6 måneder efter administration af den sidste dosis Tebentafusp.
25. Forudgående radioembolisering eller anden regional, leverrettet behandling, inklusive kemoterapi eller embolisering til samme sted i leveren
26. Patienter med nedsat beslutningsevne.