Studio del Tebentafusp e della radioembolizzazione nel trattamento del melanoma uveale metastatico

Criteri di inclusione:

1. Melanoma uveale metastatico, confinato principalmente al fegato e documentato dalla revisione patologica
2. Bilirubina sierica <2 mg/dl, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 5 volte il limite superiore della norma (ULN)
3. La procedura di mappatura dell'angiogramma mostra che la radioembolizzazione è fattibile e sicura da eseguire
4. Antigene leucocitario umano A*02:01(HLA A⁕ 02:01) positivo
5. Età del paziente ≥ 18 anni
6. Capacità di fornire e comprendere il consenso informato scritto
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. I pazienti devono avere una malattia misurabile o una malattia non misurabile secondo RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009).

Criteri di esclusione:

1. Paziente con tumore di qualsiasi dimensione > 8 cm
2. Bilirubina totale > 1,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che sono esclusi se bilirubina totale > 3,0 × ULN o bilirubina diretta > 1,5 × ULN

3. Misurazioni di laboratorio cliniche che soddisfano uno dei seguenti criteri:

   • Alanina aminotransferasi (ALT) > 3 × ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) > 3 × ULN
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 × 10 ^ 9 cellule/L
   • Conta assoluta dei linfociti < 0,5 × 10^9 cellule/L
   • Conta piastrinica < 75 × 109 piastrine/L
   • Emoglobina < 8 g/dl
4. L'angiogramma mostra uno shunt vascolare che impedisce la radioembolizzazione
5. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio, anafilassi) ad altri farmaci biologici o anticorpi monoclonali

6. Pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa o funzionalità cardiaca compromessa, incluso uno dei seguenti:

   • Insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥ 3).
   • Ipertensione non controllata (risultati costanti di pressione arteriosa sistolica [PA] > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg).
   • Storia di aritmia ventricolare che attualmente richiede cure mediche.
   • Fibrillazione atriale incontrollata.
   • Intervallo QT dell'elettrocardiogramma (ECG) corretto per la frequenza cardiaca mediante il metodo di Fridericia (QTcF) > 470 msec durante lo screening ottenuto su ECG triplicati o storia nota di sindrome congenita del QT prolungato.
   • Infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile ≤ 6 mesi prima dello screening.
7. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o non trattate o metastasi del sistema nervoso centrale che richiedono dosi di corticosteroidi entro 14 giorni prima del giorno 1 del trattamento in studio.
8. Infezione attiva che richiede terapia antibiotica sistemica. I pazienti che necessitano di antibiotici sistemici per l'infezione devono aver completato la terapia almeno 1 settimana prima della prima dose di Tebentafusp.
9. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Il test per lo stato HIV non è necessario a meno che non sia clinicamente indicato.
10. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) secondo il protocollo istituzionale. Il test per lo stato HBV o HCV non è necessario a meno che non sia clinicamente indicato o il paziente non abbia una storia di infezione da HBV o HCV.
11. Malattia maligna diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: tumori maligni trattati in modo curativo e che non si sono ripresentati entro 2 anni prima del trattamento in studio; tumori cutanei a cellule basali e squamose completamente resecati; qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia; e carcinoma in situ completamente resecato di qualsiasi tipo.
12. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, conformità alle procedure dello studio clinico o interpretazione dei risultati dello studio

13. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento sistemico con steroidi o qualsiasi altro farmaco immunosoppressore entro 2 settimane dalla prima dose pianificata dell'intervento in studio. Sono ammesse le seguenti eccezioni (sezione 4.9.1):

    • Trattamento dell'insufficienza surrenalica ben controllata e asintomatica, ma la dose sostitutiva è limitata a prednisone ≤ 12 mg al giorno o equivalente.
    • Terapie steroidee locali (ad esempio farmaci ottici, oftalmici, intrarticolari o inalatori).
    • Premedicazione per allergie al reagente di contrasto.
    • Steroidi per la gestione delle metastasi del sistema nervoso centrale > 14 giorni prima della prima dose pianificata dell'intervento in studio.
    • Per il trattamento dell'asma o delle esacerbazioni della malattia polmonare ostruttiva cronica > 14 giorni prima della prima dose pianificata dell'intervento in studio (solo uso orale o endovenoso a breve termine in dosi > 12 mg/giorno equivalenti di prednisone).
    • Per inalazione nella gestione dell'asma o della malattia polmonare ostruttiva cronica.
    • Eventuali premedicazioni richieste dal protocollo.
14. Paziente con cortisolo mattutino <limite inferiore del normale (a meno che il partecipante non abbia un'insufficienza surrenalica asintomatica e riceva dosi sostitutive stabili). Per ulteriori informazioni riguardanti i pazienti con insufficienza surrenalica.
15. Storia di malattia polmonare interstiziale
16. Storia di polmonite che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi o polmonite in corso

17. Pazienti con malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento immunosoppressivo, inclusa la malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa o morbo di Crohn), entro 2 anni dallo screening. Nota: sono consentite le seguenti eccezioni:

    • Vitiligine
    • Alopecia
    • Ipotiroidismo gestito (con dosi sostitutive stabili)
    • Insufficienza surrenalica asintomatica (con dosi sostitutive stabili) (Per ulteriori informazioni riguardanti i pazienti con insufficienza surrenalica.
    • Psoriasi
    • Asma/atopia infantile risolta
    • Asma ben controllata
    • Diabete mellito di tipo I
18. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio (procedure minimamente invasive come broncoscopia, biopsia tumorale, inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale e inserimento di un tubo di alimentazione non sono considerati interventi chirurgici maggiori e non sono esclusivi)
19. Radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa in un campo limitato, come per il trattamento del dolore osseo o di una massa tumorale dolorosa a livello focale
20. Utilizzo di fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (p. es., fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-CSF)) ≤ 3 settimane prima all'inizio di Tebentafusp. È consentito un agente stimolante l'eritroide purché sia ​​stato iniziato almeno 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente non sia dipendente dalla trasfusione di globuli rossi (RBC). Per ulteriori informazioni sui tempi e sull'uso dei fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche durante lo studio.
21. Paziente che riceve uno o più vaccini vivi o attenuati ≤ 28 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. Nota: i vaccini non vivi (compresi i vaccini adenovirali e basati sull'acido ribonucleico messaggero (mRNA) contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19)) sono consentiti ma non devono essere somministrati per almeno 2 settimane prima e 3 settimane dopo l'inizio dello studio trattamento ed entro 24 ore prima o dopo la somministrazione del trattamento in studio dopo le prime 3 settimane di trattamento in studio.
22. Donne incinte, che potrebbero rimanere incinte o che allattano (dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione)
23. Donne in età fertile (WoCBP) che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento in studio (definito nella Sezione 4.12), e devono accettare di continuare ad usare tali precauzioni per 6 mesi dopo la dose finale di Tebentafusp; la cessazione del controllo delle nascite dopo questo momento deve essere discussa con un medico responsabile. I metodi contraccettivi altamente efficaci sono descritti nel Paragrafo 4.12.
24. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare metodi contraccettivi a doppia barriera come descritto nel paragrafo 4.12 dall'arruolamento fino al trattamento e per 6 mesi successivi alla somministrazione dell'ultima dose di Tebentafusp.
25. Precedente radioembolizzazione o altra terapia regionale diretta al fegato, inclusa la chemioterapia o l'embolizzazione nello stesso sito del fegato
26. Pazienti con ridotta capacità decisionale.