Estudo de Tebentafusp e Radioembolização no Tratamento do Melanoma Uveal Metastático

Critérios de inclusão:

1. Melanoma uveal metastático, confinado principalmente ao fígado e documentado por revisão patológica
2. Bilirrubina sérica <2 mg/dl, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <5 x limite superior do normal (ULN)
3. O mapeamento do procedimento de angiograma mostra que a radioembolização é viável e segura de realizar
4. Antígeno leucocitário humano-A*02:01(HLA A⁕ 02:01) positivo
5. Idade do paciente ≥ 18 anos
6. Capacidade de fornecer e compreender o consentimento informado por escrito
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Os pacientes devem ter doença mensurável ou doença não mensurável de acordo com RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009).

Critérios de exclusão:

1. Paciente com qualquer tamanho de tumor > 8 cm
2. Bilirrubina total > 1,5 × LSN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que são excluídos se bilirrubina total > 3,0 × LSN ou bilirrubina direta > 1,5 × LSN

3. Medições laboratoriais clínicas que atendem a qualquer um dos seguintes critérios:

   • Alanina aminotransferase (ALT) > 3 × LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) > 3 × LSN
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,0 × 10^9 células/L
   • Contagem absoluta de linfócitos <0,5 × 10^9 células/L
   • Contagem de plaquetas < 75 × 109 plaquetas/L
   • Hemoglobina < 8 g/dL
4. Angiografia mostra desvio vascular que impede radioembolização
5. História de reações graves de hipersensibilidade (por exemplo, anafilaxia) a outros medicamentos biológicos ou anticorpos monoclonais

6. Pacientes com doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Insuficiência cardíaca congestiva (classe da New York Heart Association ≥ 3).
   • Hipertensão não controlada (achados consistentes de pressão arterial [PA] sistólica > 160 mmHg ou PA diastólica > 110 mmHg).
   • História de arritmia ventricular que atualmente requer tratamento médico.
   • Fibrilação atrial não controlada.
   • Intervalo QT do eletrocardiograma (ECG) corrigido para frequência cardíaca pelo método de Fridericia (QTcF)> 470 mseg durante a triagem obtida em ECGs triplicados ou história conhecida de síndrome do QT prolongado congênito.
   • Infarto agudo do miocárdio ou angina de peito instável ≤ 6 meses antes da triagem.
7. Presença de metástases sintomáticas ou não tratadas no sistema nervoso central (SNC) ou metástases no SNC que requerem doses de corticosteróides nos 14 dias anteriores ao tratamento do estudo, Dia 1.
8. Infecção ativa que requer antibioticoterapia sistêmica. Os pacientes que necessitam de antibióticos sistêmicos para infecção devem ter completado a terapia pelo menos 1 semana antes da primeira dose de Tebentafusp.
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste do status de HIV não é necessário, a menos que haja indicação clínica.
10. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) de acordo com protocolo institucional. O teste para o status de VHB ou VHC não é necessário, a menos que haja indicação clínica ou o paciente tenha histórico de infecção por VHB ou VHC.
11. Doença maligna diferente daquela que está sendo tratada neste estudo. As exceções a esta exclusão incluem o seguinte: doenças malignas que foram tratadas curativamente e não recorreram nos 2 anos anteriores ao tratamento do estudo; cânceres de pele de células basais e escamosas completamente ressecados; qualquer malignidade considerada indolente e que nunca necessitou de terapia; e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
12. Qualquer condição médica que possa, na opinião do Investigador ou Patrocinador, impedir a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança, conformidade com os procedimentos do estudo clínico ou interpretação dos resultados do estudo

13. Pacientes que receberam tratamento sistêmico com esteróides ou qualquer outro medicamento imunossupressor dentro de 2 semanas após a primeira dose planejada da intervenção do estudo. As seguintes exceções são permitidas (Seção 4.9.1):

    • Tratamento para insuficiência adrenal bem controlada e assintomática, mas a dose de reposição é limitada a prednisona ≤ 12 mg por dia ou equivalente.
    • Terapias locais com esteróides (por exemplo, medicamentos ópticos, oftálmicos, intra-articulares ou inalados).
    • Pré-medicação para alergia ao reagente de contraste.
    • Esteróides para tratamento de metástases no SNC> 14 dias antes da primeira dose planejada da intervenção do estudo.
    • Para tratar asma ou exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crônica> 14 dias antes da primeira dose planejada da intervenção do estudo (apenas uso oral ou intravenoso de curto prazo em doses> equivalente a 12 mg / dia de prednisona).
    • Para inalação no tratamento da asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
    • Quaisquer pré-medicações exigidas por protocolo.
14. Paciente com cortisol matinal < limite inferior do normal (a menos que o participante tenha insuficiência adrenal assintomática e esteja recebendo doses de reposição estáveis). Para obter informações adicionais sobre pacientes com insuficiência adrenal.
15. História de doença pulmonar intersticial
16. História de pneumonite que necessitou de tratamento com corticosteroides ou pneumonite atual

17. Pacientes com doença autoimune ativa que requerem tratamento imunossupressor, incluindo doença inflamatória intestinal (colite ulcerativa ou doença de Crohn), dentro de 2 anos após a triagem. Nota: As seguintes exceções são permitidas:

    • Vitiligo
    • Alopécia
    • Hipotireoidismo controlado (em doses de reposição estáveis)
    • Insuficiência adrenal assintomática (em doses de reposição estáveis) (Para informações adicionais sobre pacientes com insuficiência adrenal.
    • Psoríase
    • Asma/atopia infantil resolvida
    • Asma bem controlada
    • Diabetes mellitus tipo I
18. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo (procedimentos minimamente invasivos, como broncoscopia, biópsia de tumor, inserção de um dispositivo de acesso venoso central e inserção de um tubo de alimentação não são considerados cirurgia de grande porte e não são excludentes)
19. Radioterapia dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo, com exceção da radioterapia paliativa em um campo limitado, como para o tratamento de dor óssea ou de uma massa tumoral focalmente dolorosa
20. Uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF)) ≤ 3 semanas antes para início do Tebentafusp. Um agente estimulador eritróide é permitido, desde que tenha sido iniciado pelo menos 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e o paciente não seja dependente de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC). Para obter mais informações sobre o momento e o uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas durante o estudo.
21. Paciente recebendo vacina(s) viva(s) ou atenuada(s) ≤ 28 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: Vacinas não vivas (incluindo vacinas contra a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) baseadas em adenovírus e ácido ribonucléico mensageiro (mRNA)) são permitidas, mas não devem ser administradas por pelo menos 2 semanas antes e 3 semanas após o início do estudo tratamento e dentro de 24 horas antes ou depois da administração do tratamento do estudo após as primeiras 3 semanas do tratamento do estudo.
22. Mulheres grávidas, com probabilidade de engravidar ou lactantes (onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação)
23. Mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo (definido na Seção 4.12), e devem concordar em continuar tomando tais precauções por 6 meses após a dose final de Tebentafusp; a interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. Métodos contraceptivos altamente eficazes são descritos na Seção 4.12.
24. Os doentes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou utilizar métodos contracetivos de barreira dupla, conforme descrito na Secção 4.12, desde a inscrição até ao tratamento e durante 6 meses após a administração da última dose de Tebentafusp.
25. Radioembolização prévia ou outra terapia regional dirigida ao fígado, incluindo quimioterapia ou embolização no mesmo local do fígado
26. Pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada.