Estudio de tebentafusp y radioembolización en el tratamiento del melanoma uveal metastásico

Criterios de inclusión:

1. Melanoma uveal metastásico, confinado principalmente al hígado y documentado mediante revisión patológica
2. Bilirrubina sérica <2 mg/dl, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <5 x límite superior normal (LSN)
3. El procedimiento de angiografía cartográfica muestra que la radioembolización es factible y segura de realizar
4. Antígeno leucocitario humano A*02:01(HLA A⁕ 02:01) positivo
5. Edad del paciente ≥ 18 años
6. Capacidad para proporcionar y comprender el consentimiento informado por escrito.
7. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1
8. Los pacientes deben tener una enfermedad medible o no medible según RECIST 1.1 (Eisenhauer et al, 2009).

Criterios de exclusión:

1. Paciente con cualquier tamaño de tumor > 8 cm
2. Bilirrubina total > 1,5 × LSN, excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, que se excluyen si bilirrubina total > 3,0 × LSN o bilirrubina directa > 1,5 × LSN

3. Mediciones de laboratorio clínico que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

   • Alanina aminotransferasa (ALT) > 3 × LSN
   • Aspartato aminotransferasa (AST) > 3 × LSN
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,0 × 10^9 células/l
   • Recuento absoluto de linfocitos <0,5 × 10^9 células/L
   • Recuento de plaquetas < 75 × 109 plaquetas/L
   • Hemoglobina < 8 g/dL
4. La angiografía muestra una derivación vascular que impide la radioembolización.
5. Historial de reacciones de hipersensibilidad graves (p. ej., anafilaxia) a otros fármacos biológicos o anticuerpos monoclonales.

6. Pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa o función cardíaca alterada, incluido cualquiera de los siguientes:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ 3 de la New York Heart Association).
   • Hipertensión no controlada (hallazgos consistentes de presión arterial sistólica [PA] > 160 mmHg o PA diastólica > 110 mmHg).
   • Historia de arritmia ventricular que actualmente requiere tratamiento médico.
   • Fibrilación auricular no controlada.
   • Intervalo QT del electrocardiograma (ECG) corregido para la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia (QTcF)> 470 ms durante la detección obtenida en ECG por triplicado o antecedentes conocidos de síndrome de QT prolongado congénito.
   • Infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable ≤ 6 meses antes del cribado.
7. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o no tratadas o metástasis en el SNC que requieren dosis de corticosteroides dentro de los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento del estudio.
8. Infección activa que requiere terapia con antibióticos sistémicos. Los pacientes que requieran antibióticos sistémicos para una infección deben haber completado el tratamiento al menos 1 semana antes de la primera dosis de Tebentafusp.
9. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La prueba del estado del VIH no es necesaria a menos que esté clínicamente indicado.
10. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) según protocolo institucional. No es necesario realizar pruebas para determinar el estado del VHB o VHC a menos que esté clínicamente indicado o el paciente tenga antecedentes de infección por VHB o VHC.
11. Enfermedad maligna distinta de la que se trata en este estudio. Las excepciones a esta exclusión incluyen las siguientes: neoplasias malignas que fueron tratadas de forma curativa y que no han recurrido dentro de los 2 años anteriores al tratamiento del estudio; cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados; cualquier malignidad considerada indolente y que nunca haya requerido tratamiento; y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
12. Cualquier condición médica que, a juicio del Investigador o del Patrocinador, impediría la participación del paciente en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad, cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico o interpretación de los resultados del estudio.

13. Pacientes que recibieron tratamiento sistémico con esteroides o cualquier otro fármaco inmunosupresor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis planificada de la intervención del estudio. Se permiten las siguientes excepciones (Sección 4.9.1):

    • Tratamiento para la insuficiencia suprarrenal asintomática y bien controlada, pero la dosis de reemplazo se limita a prednisona ≤ 12 mg al día o su equivalente.
    • Terapias con esteroides locales (p. ej., medicamentos ópticos, oftálmicos, intraarticulares o inhalados).
    • Premedicación para la alergia al reactivo de contraste.
    • Esteroides para el tratamiento de metástasis en el SNC > 14 días antes de la primera dosis planificada de la intervención del estudio.
    • Para tratar el asma o las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica > 14 días antes de la primera dosis planificada de la intervención del estudio (solo uso oral o intravenoso a corto plazo en dosis > 12 mg/día equivalente de prednisona).
    • Para inhalación en el tratamiento del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
    • Cualquier premedicación requerida por protocolo.
14. Paciente con cortisol matinal <límite inferior normal (a menos que el participante tenga insuficiencia suprarrenal asintomática y esté recibiendo dosis de reemplazo estables). Para obtener información adicional sobre pacientes con insuficiencia suprarrenal.
15. Historia de enfermedad pulmonar intersticial.
16. Historia de neumonitis que requirió tratamiento con corticosteroides o neumonitis actual

17. Pacientes con enfermedad autoinmune activa que requieran tratamiento inmunosupresor, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), dentro de los 2 años posteriores a la detección. Nota: Se permiten las siguientes excepciones:

    • vitíligo
    • Alopecia
    • Hipotiroidismo controlado (con dosis de reemplazo estables)
    • Insuficiencia suprarrenal asintomática (con dosis de reemplazo estables) (Para obtener información adicional sobre pacientes con insuficiencia suprarrenal.
    • Soriasis
    • Asma/atopia infantil resuelta
    • Asma bien controlada
    • Diabetes mellitus tipo I
18. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (los procedimientos mínimamente invasivos como la broncoscopia, la biopsia de tumor, la inserción de un dispositivo de acceso venoso central y la inserción de una sonda de alimentación no se consideran cirugía mayor y no son excluyentes)
19. Radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de la radioterapia paliativa en un campo limitado, como para el tratamiento del dolor óseo o una masa tumoral focalmente dolorosa.
20. Uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF)) ≤ 3 semanas antes al inicio del Tebentafusp. Se permite un agente estimulante de eritroides siempre que se haya iniciado al menos 3 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y el paciente no dependa de una transfusión de glóbulos rojos (RBC). Para obtener más información sobre el momento y el uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas durante el estudio.
21. Paciente que recibe una vacuna viva o atenuada ≤ 28 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: Las vacunas no vivas (incluidas las vacunas adenovirales y basadas en ácido ribonucleico mensajero (ARNm) contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)) están permitidas, pero no deben administrarse durante al menos 2 semanas antes y 3 semanas después del inicio del estudio. tratamiento y dentro de las 24 horas anteriores o posteriores a la administración del tratamiento del estudio después de las primeras 3 semanas del tratamiento del estudio.
22. Mujeres embarazadas, con probabilidad de quedar embarazadas o en período de lactancia (donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación)
23. Mujeres en edad fértil (WoCBP) que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada, definida como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento del estudio (definido en la Sección 4.12), y deben aceptar continúe tomando tales precauciones durante 6 meses después de la dosis final de Tebentafusp; El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces se describen en la Sección 4.12.
24. Los pacientes masculinos deben ser quirúrgicamente estériles o utilizar métodos anticonceptivos de doble barrera como se describe en la Sección 4.12 desde la inscripción hasta el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la administración de la última dosis de Tebentafusp.
25. Radioembolización previa u otra terapia regional dirigida al hígado, incluida quimioterapia o embolización en el mismo sitio del hígado.
26. Pacientes con capacidad de decisión deteriorada.