Studie zu Tebentafusp und Radioembolisation bei der Behandlung des metastasierten Aderhautmelanoms

Einschlusskriterien:

1. Metastasiertes Aderhautmelanom, das hauptsächlich auf die Leber beschränkt ist und durch eine pathologische Untersuchung dokumentiert wird
2. Serumbilirubin <2 mg/dl, Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
3. Das Mapping-Angiogramm-Verfahren zeigt, dass eine Radioembolisierung machbar und sicher durchzuführen ist
4. Humanes Leukozyten-Antigen-A*02:01 (HLA A⁕ 02:01) positiv
5. Patientenalter ≥ 18 Jahre
6. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und zu verstehen
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
8. Patienten müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare oder nicht messbare Krankheit haben (Eisenhauer et al, 2009).

Ausschlusskriterien:

1. Patient mit einer Tumorgröße > 8 cm
2. Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ausgeschlossen sind, wenn Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN oder direktes Bilirubin > 1,5 × ULN

3. Klinische Labormessungen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • Alaninaminotransferase (ALT) > 3 × ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) > 3 × ULN
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 × 10^9 Zellen/l
   • Absolute Lymphozytenzahl < 0,5 × 10^9 Zellen/L
   • Thrombozytenzahl < 75 × 109 Thrombozyten/l
   • Hämoglobin < 8 g/dl
4. Das Angiogramm zeigt einen Gefäß-Shunt, der eine Radioembolisierung verhindert
5. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) auf andere biologische Arzneimittel oder monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte

6. Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung oder eingeschränkter Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association Class ≥ 3).
   • Unkontrollierte Hypertonie (konsistente Befunde eines systolischen Blutdrucks [BP] > 160 mmHg oder eines diastolischen Blutdrucks > 110 mmHg).
   • Vorgeschichte einer ventrikulären Arrhythmie, die derzeit eine medizinische Behandlung erfordert.
   • Unkontrolliertes Vorhofflimmern.
   • QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG), korrigiert um die Herzfrequenz nach der Fridericia-Methode (QTcF) > 470 ms während des Screenings, erhalten anhand von dreifachen EKGs oder bekannter Vorgeschichte eines angeborenen verlängerten QT-Syndroms.
   • Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris ≤ 6 Monate vor dem Screening.
7. Vorliegen symptomatischer oder unbehandelter Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen, die eine Gabe von Kortikosteroiden erfordern, innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung, Tag 1.
8. Aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert. Patienten, die wegen einer Infektion systemische Antibiotika benötigen, müssen die Therapie mindestens eine Woche vor der ersten Tebentafusp-Dosis abgeschlossen haben.
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Ein Test auf den HIV-Status ist nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch angezeigt.
10. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) gemäß institutionellem Protokoll. Ein Test auf den HBV- oder HCV-Status ist nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert oder der Patient hat in der Vergangenheit eine HBV- oder HCV-Infektion.
11. Andere bösartige Erkrankungen als die, die in dieser Studie behandelt werden. Zu den Ausnahmen von diesem Ausschluss gehören: bösartige Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor der Studienbehandlung nicht erneut aufgetreten sind; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut; jede bösartige Erkrankung, die als träge gilt und nie einer Therapie bedurfte; und vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.
12. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes oder Sponsors die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken, der Einhaltung klinischer Studienverfahren oder der Interpretation der Studienergebnisse verhindern würde

13. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach der geplanten ersten Dosis der Studienintervention eine systemische Behandlung mit Steroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erhielten. Folgende Ausnahmen sind zulässig (Ziffer 4.9.1):

    • Behandlung einer gut kontrollierten und asymptomatischen Nebenniereninsuffizienz, die Ersatzdosis ist jedoch auf Prednison ≤ 12 mg täglich oder ein Äquivalent beschränkt.
    • Lokale Steroidtherapien (z. B. optische, ophthalmologische, intraartikuläre oder inhalative Medikamente).
    • Prämedikation bei Allergie gegen Kontrastmittel.
    • Steroide zur Behandlung von ZNS-Metastasen > 14 Tage vor der geplanten ersten Dosis der Studienintervention.
    • Zur Behandlung von Asthma oder Exazerbationen chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen > 14 Tage vor der geplanten ersten Dosis der Studienintervention (nur kurzfristige orale oder intravenöse Anwendung in Dosen > 12 mg/Tag Prednisonäquivalent).
    • Zur Inhalation bei der Behandlung von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
    • Alle gemäß Protokoll erforderlichen Prämedikationen.
14. Patient mit morgendlichem Cortisol < Untergrenze des Normalwerts (es sei denn, der Teilnehmer hat eine asymptomatische Nebenniereninsuffizienz und erhält stabile Ersatzdosen). Weitere Informationen zu Patienten mit Nebenniereninsuffizienz.
15. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung
16. Vorgeschichte einer Pneumonitis, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderte, oder aktuelle Pneumonitis

17. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening eine immunsuppressive Behandlung erfordert, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn). Hinweis: Folgende Ausnahmen sind zulässig:

    • Vitiligo
    • Alopezie
    • Behandelte Hypothyreose (bei stabilen Ersatzdosen)
    • Asymptomatische Nebenniereninsuffizienz (bei stabilen Ersatzdosen) (Weitere Informationen zu Patienten mit Nebenniereninsuffizienz.
    • Schuppenflechte
    • Asthma/Atopie im Kindesalter behoben
    • Gut kontrolliertes Asthma
    • Diabetes mellitus Typ I
18. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (minimalinvasive Eingriffe wie Bronchoskopie, Tumorbiopsie, Einführung eines zentralvenösen Zugangsgeräts und Einführung einer Ernährungssonde gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe und sind kein Ausschluss).
19. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie in einem begrenzten Bereich, beispielsweise zur Behandlung von Knochenschmerzen oder einer fokal schmerzhaften Tumormasse
20. Verwendung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF)) ≤ 3 Wochen vorher zum Beginn von Tebentafusp. Ein Erythroid-stimulierendes Mittel ist zulässig, sofern es mindestens 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurde und der Patient nicht auf eine Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) angewiesen ist. Weitere Informationen zum Zeitpunkt und zur Verwendung von hämatopoetischen, Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren während der Studie.
21. Patient, der ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Impfstoff erhält. Hinweis: Nichtlebendimpfstoffe (einschließlich adenoviraler und Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-basierter Impfstoffe gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) sind zulässig, dürfen jedoch mindestens 2 Wochen vor und 3 Wochen nach Studienbeginn nicht verabreicht werden Behandlung und innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Verabreichung des Studienmedikaments im Anschluss an die ersten 3 Wochen der Studienbehandlung.
22. Schwangere, wahrscheinlich schwangere oder stillende Frauen (wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist)
23. Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP), die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmittel an (definiert in Abschnitt 4.12) und müssen dem zustimmen Wenden Sie diese Vorsichtsmaßnahmen noch 6 Monate nach der letzten Tebentafusp-Dosis an. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Hochwirksame Verhütungsmethoden werden in Abschnitt 4.12 beschrieben.
24. Männliche Patienten müssen von der Aufnahme bis zur Behandlung und für 6 Monate nach Verabreichung der letzten Tebentafusp-Dosis chirurgisch steril sein oder Doppelbarriere-Verhütungsmethoden anwenden, wie in Abschnitt 4.12 beschrieben.
25. Vorherige Radioembolisierung oder andere regionale, auf die Leber gerichtete Therapie, einschließlich Chemotherapie oder Embolisierung an derselben Stelle in der Leber
26. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.