Interventionsundersøgelse fokuseret på tarmmikrobiomet for at evaluere virkningen af ​​et vildt timianekstrakt (Thymus Serpyllum) ekstrakt med antiinflammatoriske og metaboliske egenskaber mod funktionelle gastrointestinale lidelser. (InT-FGD)

Funktionelle gastrointestinale lidelser (FGD), for nylig omtalt som forstyrrelser i tarm-hjerne-interaktioner (DGBI), er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​gastrointestinale symptomer relateret til abnormiteter i motilitet, visceral følsomhed, intestinal permeabilitet, immunaktivering, neuroendokrin funktion, centralnervesystemet forarbejdning og tarmmikrobiota. Spektret af symptomer, der forekommer i disse FGD'er, omfatter mavesmerter, diarré, forstoppelse, oppustethed, en følelse af mæthed, kvalme og opkastning og er forbundet med tilstande som irritabel tyktarm (IBS), funktionel dyspepsi, tilbagevendende mavesmerter eller funktionel obstipation/diarré mv. Generelt er disse sygdomme præget af en meget kompleks patofysiologi, som ikke er fuldt ud forstået, hvilket repræsenterer mindst en tredjedel af medicinske konsultationer relateret til gastroenterologi. Diagnose og klassificering udføres ved hjælp af standardiserede kriterier anbefalet af Rome Foundation. Derudover er de nuværende behandlingsmetoder rettet mod dominerende gastrointestinale og psykologiske symptomer snarere end at identificere og adressere specifikke underliggende patofysiologiske mekanismer. Næsten halvdelen af ​​den generelle befolkning vil opfylde kriterierne for disse lidelser på et tidspunkt, og disse tilstande overlapper ofte inden for det samme individ. IBS er en af ​​de hyppigste FGD'er, der manifesterer sig med tilbagevendende mavesmerter og ændringer i afføringsform og hyppighed, med en prævalens, der når omkring 4-11% af befolkningen. Funktionel dyspepsi er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende symptomer: postprandial mæthed, tidlig mæthed, epigastriske smerter eller svie, uforklarlig ved rutinemæssig klinisk undersøgelse, med en prævalens på omkring 7 %. Funktionel forstoppelse er forbundet med vanskelige, sjældne eller ufuldstændige afføringssymptomer, der ikke opfylder IBS-kriterierne, og kan omfatte mavesmerter med eller uden oppustethed, selvom disse symptomer ikke er fremherskende, med en prævalens på omkring 12 %. Ved funktionel diarré er der tilbagevendende passage af løs, vandig afføring, der ikke opfylder kriterierne for IBS, hvor mavesmerter med eller uden oppustethed kan være til stede, men ikke er fremherskende; den estimerede prævalens kan nå op til 5 %. En anden tilstand, der kan inkluderes, er funktionel abdominal oppustethed og udspilning, karakteriseret ved subjektive symptomer på abdominal tyngde, tryk eller en følelse af indesluttet gas (oppustethed) og en objektivt målbar stigning i abdominal omkreds (udspilning), som ikke opfylder kriterierne for en anden funktionel tarmlidelse (selvom milde mavesmerter eller mindre ændringer i afføringsvaner kan eksistere side om side), med en prævalens på omkring 3 %. Endelig er op til 11 % af FGD-tilfældene blevet foreslået at have tarmsymptomer, der ikke kan tilskrives en organisk årsag og ikke opfylder de diagnostiske kriterier for de førnævnte tilstande: irritabel tyktarm, funktionel obstipation, funktionel diarré, med eller uden oppustethed . En global undersøgelse foretaget af Rome Foundation har fastslået, at kvinder har en højere frekvens af at opleve en form for FGD (49 %) sammenlignet med mænd (37 %). Udover køn synes flere faktorer at øge risikoen for at udvikle disse fordøjelsesforstyrrelser: gastroenteritis, en historie med traumer eller misbrug, stress, psykologiske lidelser (angst, depression), somatiske symptomer (træthed, hovedpine og rygsmerter), fedme og mangel på søvn. På grund af den store mangfoldighed af sygdomme, der kan betragtes som FGD'er, er det på nuværende tidspunkt ikke muligt at etablere en fælles terapeutisk strategi for dem alle. I denne henseende er de generelle principper for behandling baseret på forståelse af kompleksiteten af ​​patofysiologien af ​​den pågældende sygdom, med det formål at forbedre dysreguleringen af ​​tarm-hjerne-aksen, som ser ud til at forekomme hyppigt. Derfor vil typen af ​​symptomer, deres placering og fysiologiske determinanter påvirke behandlingen. Nogle enkle og omkostningseffektive behandlinger, såsom afføringsmidler eller antidiarré, kan være tilstrækkelige for nogle patienter, selvom den videnskabelige dokumentation for disse behandlinger er begrænset. I tilfælde af funktionel obstipation eller IBS med obstipation har meta-analyseundersøgelser vist effektiviteten af ​​lægemidler såsom linaclotide eller lubiprostone (der virker som sekretagoger gennem intestinale ionkanaler) eller prokinetik som prucaloprid eller tegaserod (som virker gennem serotoninreceptorer) (5-HT)); til diarré ved IBS er rifaximin (et antibiotikum med lav absorption i tarmen) eller alosetron eller ondansetron (5-HT3-receptorantagonister) gavnlige. Men hvis der er stærke mavesmerter, kan behandlingen omfatte et antidepressivt middel. På trods af eksistensen af ​​disse behandlinger er ikke alle effektive hos alle patienter, så en betydelig del opnår ikke tilfredsstillende terapeutisk fordel. Derudover er disse behandlinger ikke fritaget for risikoen for bivirkninger, som kan forværre den delikate situation, som nogle patienter præsenterer. Derfor er udviklingen af ​​nye terapeutiske strategier for FGD'er, der kombinerer effektivitet og sikkerhed, af stor interesse for håndtering af disse patienter. Tarmmikrobiotaen omfatter det sæt af mikroorganismer, der udvikler sig i tarmen, etablerer et symbiotisk forhold til værten og er involveret i adskillige funktioner. Desuden kommunikerer tarmmikrobiotaen med hjernen gennem neurale signalkanaler (autonome og enteriske nervesystemer), endokrine (hypothalamus-hypofyse-binyreakse og enteroendokrine celler) og immunbaner. Faktisk har flere undersøgelser peget på, at tarm-hjerne-mikrobiota-aksen er afgørende for at opretholde homeostase, og dens ændring kan være relateret til fremkomsten af ​​neurologiske lidelser, og dermed bidrage til udviklingen af ​​andre tilstande med en væsentlig psykologisk komponent, som f.eks. FGD'er. I denne forstand er det i øjeblikket accepteret, at tarmmikrobiotaen spiller en vigtig rolle i FGD'er; til støtte for dette har det vist sig, at patienter med IBS har et andet gastrointestinal mikrobiom sammenlignet med raske forsøgspersoner, hvilket fører til en situation kaldet intestinal dysbiose. Desuden er det endda blevet foreslået, at en specifik sammensætning af tarmmikrobiotaen kan påvirke sygdommens sværhedsgrad. På den anden side er det også blevet indikeret, at ændringer i produktionen af ​​metabolitter afledt af den metaboliske aktivitet af tarmmikrobiotaen aktivt vil deltage i udviklingen af ​​disse sygdomme. Disse metabolitter omfatter kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) (acetat, propionat og butyrat), metabolitter afledt af aminosyrer og galdesyrer. I overensstemmelse med ovenstående har denne dysbiose-situation, der synes at karakterisere forskellige FGD'er, ført til udviklingen af ​​forskellige behandlingstilgange, der sigter mod at lindre symptomerne på disse sygdomme, såsom IBS, gennem manipulation af den luminale tarmmikrobiota. I starten kunne disse behandlinger omfatte ikke-absorberbare antibiotika (såsom rifaximin eller neomycin), såvel som diætbehandlinger (lavfermenterbare oligosacchariddiæter, præbiotika, probiotika) og fækal mikrobiotatransplantation. Præbiotika er defineret som substrater, der selektivt vil blive brugt af mikroorganismer, der er til stede i tarmens lumen, og derved bibringe en sundhedsmæssig fordel for værten. Traditionelt var udtrykket præbiotisk begrænset til visse diætkulhydrater; dog er det nu accepteret, at lægeplanteekstrakter, som kan påvirke sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen, også kan betragtes som præbiotika. I denne henseende har forskellige humane undersøgelser med medicinske planteekstrakter rapporteret deres evne til at forbedre symptomer hos patienter, der lider af FGD'er. De fleste af disse forsøg har dog brugt små prøvestørrelser, er observationsmæssige og bruger præparater eller formuleringer, der ikke er kommercielt tilgængelige, hvilket udgør en væsentlig begrænsning i disse undersøgelser. Vild timian (Thymus serpyllum L.) er en flerårig busk hjemmehørende i Nord- og Centraleuropa. Dens luftdele er blevet brugt i traditionel medicin til at behandle tilstande relateret til åndedræts- og mave-tarmsystemet. Med hensyn til sidstnævnte er det blevet brugt til symptomatisk behandling af fordøjelsessygdomme som epigastrisk oppustethed, langsom fordøjelse, gas og luft i maven. Tilstedeværelsen af ​​ikke-flygtige phenolforbindelser, herunder flavonoider, polyphenolsyrer og triterpener i disse ekstrakter, kunne retfærdiggøre deres spasmolytiske virkninger, såvel som stimuleringen af ​​mavesaftsekretion, der letter madfordøjelsen. Desuden kan disse aktive forbindelser udøve antioxidante egenskaber, hvilket gør disse ekstrakter til en potentiel kilde til naturlige antioxidanter til udvikling af kosttilskud eller funktionelle fødevarer i fødevareindustrien. Prækliniske undersøgelser har vist, at vild timianekstrakt har gavnlige virkninger i eksperimentelle modeller af tarmbetændelse og irritabel tyktarm, såvel som i en eksperimentel model for diæt-induceret metabolisk syndrom hos mus. I alle disse tilfælde forbedrede ekstraktet den kroniske inflammatoriske tilstand forbundet med de undersøgte eksperimentelle modeller, hvilket potentielt forbedrede tarmbarrierefunktionen og genoprettede den intestinale dysbiose, der er karakteristisk for disse tarm- og metaboliske sygdomme. For nylig er det første humane kliniske forsøg på virkningen af ​​en Thymus serpyllum-ekstraktformulering blevet offentliggjort, som viser fordele i tarmens regelmæssighed og tarmmikrobiota. I betragtning af alt ovenstående er det logisk at tro, at indtagelsen af ​​T. serpylli-ekstrakt kan gavne menneskers fordøjelsessundhed. Derfor foreslår vi at udføre en interventionsundersøgelse med vild timianekstrakt som kosttilskud for at bekræfte dets sundhedsmæssige fordele mod gastrointestinale gener, såsom FGD'er.Som følge heraf er hypotesen for nærværende undersøgelse relateret til FGD'er, der er forbundet med ændringer i intestinal homeostase, hvor tabet af tarmbarrierefunktion sammen med en situation med intestinal dysbiose synes at spille en nøglerolle i deres udvikling. Derfor kan administration af medicinske planteekstrakter med immunmodulerende og præbiotiske egenskaber have gavnlige virkninger hos disse patienter på grund af manglen på en optimal terapeutisk strategi, der hidtil kombinerer effektivitet og sikkerhed. Således er hypoteserne foreslået i denne undersøgelse: H1: Kosttilskud med vild timianekstrakt, med dokumenterede immunmodulerende egenskaber, kan have gavnlige virkninger på FGD'er ved at reducere den inflammatoriske respons, der genereres under disse tilstande. H2: Indtagelse af vild timianekstrakt hos patienter med FGD'er kan positivt påvirke dysbiose-situationen, der karakteriserer disse lidelser, ved at genoprette mikrobiomets sammensætning og funktion. H3: Analyse af patientens mikrobiom kunne fungere som en forudsigelig biomarkør for behandlingsrespons. For at bekræfte disse hypoteser er det generelle mål at analysere virkningen af ​​diætintervention med en velkarakteriseret vild timian (T. serpylli) ekstrakt om den kliniske respons og prognose for patienter diagnosticeret med en FGD. Med denne generelle målsætning foreslås flere specifikke mål: i) at analysere indvirkningen på sammensætningen af ​​tarmmikrobiomet hos patienter med FGD'er; ii) at bestemme prognostiske biomarkører gennem analyse af mikrobiomparametre for at forudsige klinisk respons, objektiv responsrate på behandling og sygdomsprogression.