Estudio de intervención centrado en el microbioma intestinal para evaluar el impacto de un extracto de tomillo silvestre (Thymus Serpyllum) con propiedades antiinflamatorias y metabólicas contra los trastornos gastrointestinales funcionales. (InT-FGD)

Los trastornos gastrointestinales funcionales (DGF), recientemente denominados trastornos de las interacciones intestino-cerebro (DGBI), se caracterizan por la presencia de síntomas gastrointestinales relacionados con anomalías en la motilidad, sensibilidad visceral, permeabilidad intestinal, activación inmune, función neuroendocrina y sistema nervioso central. procesamiento y microbiota intestinal. El espectro de síntomas que ocurren en estos DGF incluye dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, distensión abdominal, sensación de plenitud, náuseas y vómitos, y están asociados con afecciones como el síndrome del intestino irritable (SII), dispepsia funcional, dolor abdominal recurrente o estreñimiento funcional/diarrea, etc. Generalmente, estas enfermedades están marcadas por una fisiopatología muy compleja y no del todo comprendida, representando al menos un tercio de las consultas médicas relacionadas con la Gastroenterología. El diagnóstico y la clasificación se realizan utilizando criterios estandarizados recomendados por la Fundación de Roma. Además, los enfoques de tratamiento actuales se dirigen a los síntomas gastrointestinales y psicológicos predominantes, en lugar de identificar y abordar mecanismos fisiopatológicos subyacentes específicos. Casi la mitad de la población general cumplirá los criterios para estos trastornos en algún momento, y estas condiciones a menudo se superponen dentro del mismo individuo. El SII es uno de los DGF más frecuentes, que se manifiesta con dolor abdominal recurrente y alteraciones en la forma y frecuencia de las deposiciones, con una prevalencia que alcanza aproximadamente el 4-11% de la población. La dispepsia funcional se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes síntomas: plenitud posprandial, saciedad temprana, dolor epigástrico o ardor, no explicados por el examen clínico de rutina, con una prevalencia de alrededor del 7%. El estreñimiento funcional se asocia con síntomas de defecación difíciles, poco frecuentes o incompletos que no cumplen con los criterios del SII y pueden incluir dolor abdominal con o sin hinchazón, aunque estos síntomas no son predominantes, con una prevalencia de alrededor del 12%. En el caso de la diarrea funcional, hay evacuación recurrente de heces blandas y acuosas que no cumplen los criterios del SII, donde puede haber dolor abdominal con o sin distensión abdominal, pero no es predominante; la prevalencia estimada puede alcanzar hasta el 5%. Otra condición que puede incluirse es la hinchazón y distensión abdominal funcional, caracterizada por síntomas subjetivos de pesadez, presión o sensación de gas atrapado (hinchazón) abdominal y un aumento objetivamente medible en la circunferencia abdominal (distensión), que no cumplen con los criterios. por otra alteración intestinal funcional (aunque pueden coexistir dolor abdominal leve o cambios menores en los hábitos intestinales), con una prevalencia en torno al 3%. Finalmente, se ha propuesto que hasta un 11% de los casos de DGF presentan síntomas intestinales que no pueden atribuirse a una causa orgánica y no cumplen con los criterios diagnósticos de las condiciones antes mencionadas: síndrome del intestino irritable, estreñimiento funcional, diarrea funcional, con o sin hinchazón. . Una encuesta global realizada por la Fundación Roma ha establecido que las mujeres tienen una mayor frecuencia de experimentar algún tipo de DGF (49%) en comparación con los hombres (37%). Además del género, varios factores parecen aumentar el riesgo de desarrollar estos trastornos digestivos: gastroenteritis, antecedentes de trauma o abuso, estrés, trastornos psicológicos (ansiedad, depresión), síntomas somáticos (fatiga, dolores de cabeza y espalda), obesidad y falta de sueño. Debido a la gran diversidad de enfermedades que pueden considerarse DGF, actualmente no es posible establecer una estrategia terapéutica común para todas ellas. En este sentido, los principios generales del tratamiento se basan en la comprensión de la complejidad de la fisiopatología de la enfermedad en cuestión, con el objetivo de mejorar la desregulación del eje intestino-cerebro, que parece ocurrir con frecuencia. Por tanto, el tipo de síntomas, su localización y los determinantes fisiológicos influirán en el tratamiento. Algunos tratamientos sencillos y rentables, como los laxantes o los antidiarreicos, pueden ser suficientes para algunos pacientes, aunque la evidencia científica de estos tratamientos es limitada. En el caso del estreñimiento funcional o SII con estreñimiento, estudios de metaanálisis han demostrado la eficacia de fármacos como la linaclotida o la lubiprostona (que actúan como secretagogos a través de los canales iónicos intestinales), o procinéticos como la prucaloprida o el tegaserod (que actúan a través de los receptores de serotonina). (5-HT)); para la diarrea en el SII, la rifaximina (un antibiótico intestinal de baja absorción) o el alosetrón u ondansetrón (antagonistas del receptor 5-HT3) son beneficiosos. Sin embargo, si hay dolor abdominal intenso, el tratamiento puede incluir un antidepresivo. A pesar de la existencia de estos tratamientos, no todos son eficaces en todos los pacientes, por lo que una proporción importante no consigue un beneficio terapéutico satisfactorio. Además, estos tratamientos no están exentos del riesgo de reacciones adversas, que pueden agravar la delicada situación que presentan algunos pacientes. Por tanto, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para las DGF, que combinen eficacia y seguridad, resulta de gran interés para el manejo de estos pacientes. La microbiota intestinal comprende el conjunto de microorganismos que se desarrollan en el intestino, estableciendo una relación simbiótica con el huésped e interviniendo en numerosas funciones. Además, la microbiota intestinal se comunica con el cerebro a través de canales de señalización neuronal (sistemas nerviosos autónomo y entérico), endocrinos (eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal y células enteroendocrinas) y vías inmunes. De hecho, varios estudios han señalado que el eje de la microbiota intestino-cerebro es crucial para el mantenimiento de la homeostasis, y su alteración puede estar relacionada con la aparición de trastornos neurológicos, contribuyendo así al desarrollo de otras afecciones con un importante componente psicológico, como la DGF. En este sentido, actualmente se acepta que la microbiota intestinal juega un papel importante en las DGF; En apoyo de esto, se ha demostrado que los pacientes con SII tienen un microbioma gastrointestinal diferente en comparación con los sujetos sanos, lo que lleva a una situación llamada disbiosis intestinal. Además, incluso se ha propuesto que una composición específica de la microbiota intestinal puede influir en la gravedad de la enfermedad. Por otro lado, también se ha indicado que las alteraciones en la producción de metabolitos derivados de la actividad metabólica de la microbiota intestinal participarán activamente en el desarrollo de estas enfermedades. Estos metabolitos incluyen ácidos grasos de cadena corta (SCFA) (acetato, propionato y butirato), metabolitos derivados de aminoácidos y ácidos biliares. En línea con lo anterior, esta situación de disbiosis que parece caracterizar a diversas DGF ha llevado al desarrollo de diferentes enfoques terapéuticos dirigidos a aliviar los síntomas de estas enfermedades, como el SII, mediante la manipulación de la microbiota luminal intestinal. Inicialmente, estos tratamientos podrían incluir antibióticos no absorbibles (como rifaximina o neomicina), así como tratamientos dietéticos (dietas de oligosacáridos poco fermentables, prebióticos, probióticos) y trasplante de microbiota fecal. Los prebióticos se definen como sustratos que serán utilizados selectivamente por los microorganismos presentes en la luz intestinal, confiriendo así un beneficio para la salud del huésped. Tradicionalmente, el término prebiótico se restringía a ciertos carbohidratos dietéticos; sin embargo, ahora se acepta que los extractos de plantas medicinales, que pueden influir en la composición de la microbiota intestinal, también pueden considerarse prebióticos. En este sentido, diversos estudios en humanos con extractos de plantas medicinales han reportado su capacidad para mejorar los síntomas en pacientes que padecen DGF. Sin embargo, la mayoría de estos ensayos han utilizado tamaños de muestra pequeños, son observacionales y utilizan preparados o formulaciones que no están disponibles comercialmente, lo que constituye una limitación importante en estos estudios. El tomillo silvestre (Thymus serpyllum L.) es un arbusto perenne originario del norte y centro de Europa. Sus partes aéreas han sido utilizadas en la Medicina Tradicional para tratar afecciones relacionadas con el sistema respiratorio y gastrointestinal. Respecto a este último, se ha utilizado para el tratamiento sintomático de trastornos digestivos como hinchazón epigástrica, digestiones lentas, gases y flatulencias. La presencia de compuestos fenólicos no volátiles, incluidos flavonoides, ácidos polifenólicos y triterpenos en estos extractos, podría justificar sus efectos espasmolíticos, así como la estimulación de la secreción de jugos gástricos que facilita la digestión de los alimentos. Además, estos compuestos activos pueden ejercer propiedades antioxidantes, convirtiendo a estos extractos en una fuente potencial de antioxidantes naturales para el desarrollo de suplementos nutricionales o alimentos funcionales en la industria alimentaria. Los estudios preclínicos han demostrado que el extracto de tomillo silvestre tiene efectos beneficiosos en modelos experimentales de inflamación intestinal y síndrome del intestino irritable, así como en un modelo experimental de síndrome metabólico inducido por la dieta en ratones. En todos estos casos, el extracto mejoró el estado inflamatorio crónico asociado a los modelos experimentales estudiados, mejorando potencialmente la función de la barrera intestinal y restaurando la disbiosis intestinal característica de estas enfermedades intestinales y metabólicas. Recientemente, se publicó el primer ensayo clínico en humanos sobre el impacto de una formulación de extracto de Thymus serpyllum, que muestra beneficios en la regularidad intestinal y la microbiota intestinal. Considerando todo lo anterior, es lógico pensar que el consumo de extracto de T. serpylli podría beneficiar la salud digestiva humana. Por ello, proponemos realizar un estudio de intervención con extracto de tomillo silvestre como complemento dietético para corroborar sus beneficios para la salud frente a molestias gastrointestinales, como las DGF.En consecuencia, la hipótesis del presente estudio está relacionada con que las DGF se asocian con alteraciones en la homeostasis intestinal, donde la pérdida de la función barrera intestinal junto con una situación de disbiosis intestinal parecen jugar un papel clave en su desarrollo. Por tanto, la administración de extractos de plantas medicinales con propiedades inmunomoduladoras y prebióticas puede ejercer efectos beneficiosos en estos pacientes, dada la falta hasta el momento de una estrategia terapéutica óptima que combine eficacia y seguridad. Así, las hipótesis propuestas en este estudio son: H1: La suplementación dietética con extracto de tomillo silvestre, con probadas propiedades inmunomoduladoras, puede tener efectos beneficiosos sobre las DGF al reducir la respuesta inflamatoria generada en estas condiciones. H2: El consumo de extracto de tomillo silvestre en pacientes con DGF podría impactar positivamente la situación de disbiosis que caracteriza a estos trastornos al restaurar la composición y función del microbioma. H3: El análisis del microbioma del paciente podría actuar como biomarcador predictivo de la respuesta al tratamiento. Para confirmar estas hipótesis, el objetivo general es analizar el impacto de la intervención dietética con un tomillo silvestre bien caracterizado (T. serpylli) extracto sobre la respuesta clínica y el pronóstico de pacientes diagnosticados de DGF. Con este objetivo general se proponen varios objetivos específicos: i) analizar el impacto en la composición del microbioma intestinal en pacientes con DGF; ii) determinar biomarcadores de pronóstico mediante el análisis de parámetros del microbioma para predecir la respuesta clínica, la tasa de respuesta objetiva al tratamiento y la progresión de la enfermedad.