Studio di intervento focalizzato sul microbioma intestinale per valutare l'impatto di un estratto di timo selvatico (Thymus Serpyllum) con proprietà antinfiammatorie e metaboliche contro i disturbi gastrointestinali funzionali. (InT-FGD)

I disturbi funzionali gastrointestinali (FGD), recentemente definiti disturbi delle interazioni intestino-cervello (DGBI), sono caratterizzati dalla presenza di sintomi gastrointestinali legati ad anomalie della motilità, sensibilità viscerale, permeabilità intestinale, attivazione immunitaria, funzione neuroendocrina, sistema nervoso centrale elaborazione e microbiota intestinale. Lo spettro dei sintomi che si verificano in questi FGD comprende dolore addominale, diarrea, costipazione, gonfiore, senso di pienezza, nausea e vomito e sono associati a condizioni come la sindrome dell'intestino irritabile (IBS), dispepsia funzionale, dolore addominale ricorrente o stitichezza funzionale/diarrea, ecc. Generalmente, queste malattie sono caratterizzate da una fisiopatologia molto complessa e non del tutto compresa, e rappresentano almeno un terzo delle consultazioni mediche legate alla Gastroenterologia. La diagnosi e la classificazione vengono eseguite utilizzando criteri standardizzati raccomandati dalla Fondazione Roma. Inoltre, gli attuali approcci terapeutici mirano ai sintomi gastrointestinali e psicologici predominanti, piuttosto che identificare e affrontare specifici meccanismi fisiopatologici sottostanti. Quasi la metà della popolazione generale prima o poi soddisferà i criteri per questi disturbi e queste condizioni spesso si sovrappongono nello stesso individuo. L'IBS è uno dei FGD più frequenti, che si manifesta con dolore addominale ricorrente e alterazioni nella forma e nella frequenza delle feci, con una prevalenza che raggiunge circa il 4-11% della popolazione. La dispepsia funzionale è caratterizzata dalla presenza di uno o più dei seguenti sintomi: pienezza postprandiale, sazietà precoce, dolore epigastrico o bruciore, non spiegabili all'esame clinico di routine, con una prevalenza intorno al 7%. La stitichezza funzionale è associata a sintomi di defecazione difficile, poco frequente o incompleta che non soddisfano i criteri dell'IBS e possono includere dolore addominale con o senza gonfiore, sebbene questi sintomi non siano predominanti, con una prevalenza di circa il 12%. Nel caso della diarrea funzionale, si verifica un passaggio ricorrente di feci molli e acquose che non soddisfano i criteri per l'IBS, dove può essere presente dolore addominale con o senza gonfiore ma non è predominante; la prevalenza stimata può arrivare fino al 5%. Un'altra condizione che può essere inclusa è il gonfiore e la distensione addominale funzionale, caratterizzata da sintomi soggettivi di pesantezza addominale, pressione o sensazione di gas intrappolato (gonfiore) e un aumento oggettivamente misurabile della circonferenza addominale (distensione), che non soddisfano i criteri per un altro disturbo funzionale intestinale (anche se possono coesistere lievi dolori addominali o lievi cambiamenti nelle abitudini intestinali), con una prevalenza di circa il 3%. Infine, è stato proposto che fino all'11% dei casi di FGD presenti sintomi intestinali che non possono essere attribuiti a una causa organica e che non soddisfano i criteri diagnostici per le condizioni sopra menzionate: sindrome dell'intestino irritabile, stitichezza funzionale, diarrea funzionale, con o senza gonfiore. . Un’indagine globale condotta dalla Fondazione Roma ha stabilito che le donne hanno una maggiore frequenza di sperimentare qualche tipo di FGD (49%) rispetto agli uomini (37%). Oltre al sesso, diversi fattori sembrano aumentare il rischio di sviluppare questi disturbi digestivi: gastroenterite, storia di traumi o abusi, stress, disturbi psicologici (ansia, depressione), sintomi somatici (affaticamento, mal di testa e mal di schiena), obesità e mancanza di sonno. A causa della grande diversità delle malattie che possono essere considerate FGD, attualmente non è possibile stabilire una strategia terapeutica comune per tutte. A questo proposito, i principi generali del trattamento si basano sulla comprensione della complessità della fisiopatologia della malattia in questione, con l’obiettivo di migliorare la disregolazione dell’asse intestino-cervello, che sembra verificarsi frequentemente. Pertanto, il tipo di sintomi, la loro localizzazione e i determinanti fisiologici influenzeranno il trattamento. Alcuni trattamenti semplici ed economici, come lassativi o antidiarroici, possono essere sufficienti per alcuni pazienti, sebbene le prove scientifiche a sostegno di questi trattamenti siano limitate. In caso di stipsi funzionale o IBS con stitichezza, studi di meta-analisi hanno dimostrato l’efficacia di farmaci come il linaclotide o il lubiprostone (che agiscono come secretagoghi attraverso i canali ionici intestinali), o procinetici come la prucalopride o il tegaserod (che agiscono attraverso i recettori della serotonina (5-HT)); per la diarrea nell'IBS, sono utili la rifaximina (un antibiotico intestinale a basso assorbimento) o l'alosetron o l'ondansetron (antagonisti dei recettori 5-HT3). Tuttavia, se si avverte un forte dolore addominale, il trattamento può includere un antidepressivo. Nonostante l’esistenza di questi trattamenti, non tutti sono efficaci in tutti i pazienti, quindi una percentuale significativa non raggiunge un beneficio terapeutico soddisfacente. Inoltre, questi trattamenti non sono esenti dal rischio di reazioni avverse, che potrebbero aggravare la delicata situazione presentata da alcuni pazienti. Pertanto, lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per i FGD, che combinino efficacia e sicurezza, è di grande interesse per la gestione di questi pazienti. Il microbiota intestinale comprende l’insieme dei microrganismi che si sviluppano nell’intestino, instaurando un rapporto simbiotico con l’ospite e partecipando a numerose funzioni. Inoltre, il microbiota intestinale comunica con il cervello attraverso canali di segnalazione neurale (sistema nervoso autonomo ed enterico), endocrini (asse ipotalamo-ipofisi-surrene e cellule enteroendocrine) e percorsi immunitari. Diversi studi, infatti, hanno evidenziato che l’asse del microbiota intestino-cervello è cruciale per il mantenimento dell’omeostasi e la sua alterazione potrebbe essere correlata alla comparsa di disturbi neurologici, contribuendo così allo sviluppo di altre patologie con una significativa componente psicologica, come ad esempio FGD. In questo senso, è attualmente accettato che il microbiota intestinale svolga un ruolo importante nei FGD; a sostegno di ciò, è stato dimostrato che i pazienti affetti da IBS presentano un microbioma gastrointestinale diverso rispetto ai soggetti sani, portando ad una situazione chiamata disbiosi intestinale. Inoltre, è stato addirittura proposto che una composizione specifica del microbiota intestinale possa influenzare la gravità della malattia. D’altro canto, è stato anche indicato che le alterazioni nella produzione di metaboliti derivati ​​dall’attività metabolica del microbiota intestinale parteciperanno attivamente allo sviluppo di queste malattie. Questi metaboliti includono acidi grassi a catena corta (SCFA) (acetato, propionato e butirrato), metaboliti derivati ​​​​da aminoacidi e acidi biliari. In linea con quanto sopra, questa situazione di disbiosi che sembra caratterizzare vari FGD ha portato allo sviluppo di diversi approcci terapeutici volti ad alleviare i sintomi di queste malattie, come l’IBS, attraverso la manipolazione del microbiota intestinale luminale. Inizialmente, questi trattamenti potrebbero includere antibiotici non assorbibili (come rifaximina o neomicina), nonché trattamenti dietetici (diete con oligosaccaridi a bassa fermentazione, prebiotici, probiotici) e trapianto di microbiota fecale. I prebiotici sono definiti come substrati che verranno utilizzati selettivamente dai microrganismi presenti nel lume intestinale, conferendo così un beneficio alla salute dell’ospite. Tradizionalmente, il termine prebiotico era limitato ad alcuni carboidrati alimentari; tuttavia, è ormai accettato che anche gli estratti di piante medicinali, che possono influenzare la composizione del microbiota intestinale, possano essere considerati prebiotici. A questo proposito, vari studi sull’uomo con estratti di piante medicinali hanno riportato la loro capacità di migliorare i sintomi nei pazienti affetti da FGD. Tuttavia, la maggior parte di questi studi hanno utilizzato campioni di piccole dimensioni, sono osservazionali e utilizzano preparati o formulazioni che non sono disponibili in commercio, il che costituisce una limitazione significativa in questi studi. Il timo selvatico (Thymus serpyllum L.) è un arbusto perenne originario dell'Europa settentrionale e centrale. Le sue parti aeree sono state utilizzate nella Medicina Tradizionale per trattare patologie legate al sistema respiratorio e gastrointestinale. Per quanto riguarda quest'ultimo, è stato utilizzato per il trattamento sintomatico dei disturbi digestivi come gonfiore epigastrico, digestione lenta, gas e flatulenza. La presenza di composti fenolici non volatili, inclusi flavonoidi, acidi polifenolici e triterpeni in questi estratti, potrebbe giustificare i loro effetti spasmolitici, così come la stimolazione della secrezione di succo gastrico che facilita la digestione del cibo. Inoltre, questi composti attivi possono esercitare proprietà antiossidanti, rendendo questi estratti una potenziale fonte di antiossidanti naturali per lo sviluppo di integratori nutrizionali o alimenti funzionali nell’industria alimentare. Studi preclinici hanno dimostrato che l’estratto di timo selvatico ha effetti benefici in modelli sperimentali di infiammazione intestinale e sindrome dell’intestino irritabile, nonché in un modello sperimentale di sindrome metabolica indotta dalla dieta nei topi. In tutti questi casi, l’estratto ha migliorato lo stato infiammatorio cronico associato ai modelli sperimentali studiati, migliorando potenzialmente la funzione della barriera intestinale e ripristinando la disbiosi intestinale caratteristica di queste malattie intestinali e metaboliche. Recentemente è stato pubblicato il primo studio clinico sull’uomo sull’impatto di una formulazione di estratto di Thymus serpyllum, che mostra benefici sulla regolarità intestinale e sul microbiota intestinale. Considerando tutto quanto sopra, è logico pensare che il consumo dell’estratto di T. serpylli possa apportare benefici alla salute dell’apparato digerente umano. Pertanto, proponiamo di condurre uno studio di intervento con l'estratto di timo selvatico come integratore alimentare per corroborare i suoi benefici per la salute contro i disturbi gastrointestinali, come i FGD.Di conseguenza, l’ipotesi del presente studio è correlata al fatto che i FGD siano associati ad alterazioni dell’omeostasi intestinale, dove la perdita della funzione di barriera intestinale insieme ad una situazione di disbiosi intestinale sembrano giocare un ruolo chiave nel loro sviluppo. Pertanto, la somministrazione di estratti di piante medicinali con proprietà immunomodulanti e prebiotiche può esercitare effetti benefici in questi pazienti, data la mancanza finora di una strategia terapeutica ottimale che combini efficacia e sicurezza. Pertanto, le ipotesi proposte in questo studio sono: H1: L'integrazione alimentare con estratto di timo selvatico, con comprovate proprietà immunomodulatorie, può avere effetti benefici sugli FGD riducendo la risposta infiammatoria generata in queste condizioni. H2: Il consumo di estratto di timo selvatico in pazienti con FGD potrebbe avere un impatto positivo sulla situazione di disbiosi che caratterizza questi disturbi ripristinando la composizione e la funzione del microbioma. H3: L'analisi del microbioma del paziente potrebbe fungere da biomarcatore predittivo della risposta al trattamento. Per confermare queste ipotesi, l’obiettivo generale è analizzare l’impatto dell’intervento dietetico con un timo selvatico ben caratterizzato (T. serpillo) sulla risposta clinica e sulla prognosi dei pazienti con diagnosi di FGD. Con questo obiettivo generale, vengono proposti diversi obiettivi specifici: i) analizzare l'impatto sulla composizione del microbioma intestinale nei pazienti con FGD; ii) determinare biomarcatori prognostici attraverso l'analisi dei parametri del microbioma per prevedere la risposta clinica, il tasso di risposta obiettiva al trattamento e la progressione della malattia.