Estudo de intervenção focado no microbioma intestinal para avaliar o impacto de um extrato de tomilho selvagem (Thymus Serpyllum) com propriedades antiinflamatórias e metabólicas contra distúrbios gastrointestinais funcionais. (InT-FGD)

Os distúrbios gastrointestinais funcionais (FGD), recentemente denominados distúrbios das interações intestino-cérebro (DGBI), são caracterizados pela presença de sintomas gastrointestinais relacionados a anormalidades na motilidade, sensibilidade visceral, permeabilidade intestinal, ativação imunológica, função neuroendócrina, sistema nervoso central processamento e microbiota intestinal. O espectro de sintomas que ocorrem nessas DGFs inclui dor abdominal, diarréia, constipação, distensão abdominal, sensação de saciedade, náusea e vômito, e estão associados a condições como síndrome do intestino irritável (SII), dispepsia funcional, dor abdominal recorrente ou constipação/diarréia funcional, etc. Geralmente, estas doenças são marcadas por uma fisiopatologia altamente complexa e não totalmente compreendida, representando pelo menos um terço das consultas médicas relacionadas à Gastroenterologia. O diagnóstico e a classificação são realizados utilizando critérios padronizados recomendados pela Fundação Roma. Além disso, as atuais abordagens de tratamento visam sintomas gastrointestinais e psicológicos predominantes, em vez de identificar e abordar mecanismos fisiopatológicos subjacentes específicos. Quase metade da população em geral irá satisfazer os critérios para estas perturbações em algum momento, e estas condições muitas vezes sobrepõem-se no mesmo indivíduo. A SII é uma das DGF mais frequentes, manifestando-se com dores abdominais recorrentes e alterações na forma e frequência das fezes, com prevalência atingindo aproximadamente 4-11% da população. A dispepsia funcional é caracterizada pela presença de um ou mais dos seguintes sintomas: plenitude pós-prandial, saciedade precoce, dor epigástrica ou queimação, inexplicáveis ​​ao exame clínico de rotina, com prevalência em torno de 7%. A constipação funcional está associada a sintomas de defecação difícil, infrequente ou incompleta que não atendem aos critérios da SII e pode incluir dor abdominal com ou sem distensão abdominal, embora esses sintomas não sejam predominantes, com prevalência em torno de 12%. No caso de diarreia funcional, há passagem recorrente de fezes moles e aquosas que não atendem aos critérios para SII, onde dor abdominal com ou sem distensão abdominal pode estar presente, mas não é predominante; a prevalência estimada pode chegar a 5%. Outra condição que pode ser incluída é o inchaço e a distensão abdominal funcional, caracterizados por sintomas subjetivos de peso abdominal, pressão ou sensação de gás preso (inchaço) e um aumento objetivamente mensurável na circunferência abdominal (distensão), que não atendem aos critérios para outro distúrbio intestinal funcional (embora possam coexistir dores abdominais leves ou pequenas alterações nos hábitos intestinais), com prevalência em torno de 3%. Finalmente, foi proposto que até 11% dos casos de DGF apresentam sintomas intestinais que não podem ser atribuídos a uma causa orgânica e não atendem aos critérios diagnósticos para as condições acima mencionadas: síndrome do intestino irritável, constipação funcional, diarreia funcional, com ou sem distensão abdominal. . Um inquérito global realizado pela Fundação Roma estabeleceu que as mulheres têm uma maior frequência de sofrer algum tipo de DGF (49%) em comparação com os homens (37%). Além do sexo, vários fatores parecem aumentar o risco de desenvolver esses distúrbios digestivos: gastroenterite, história de trauma ou abuso, estresse, distúrbios psicológicos (ansiedade, depressão), sintomas somáticos (fadiga, dores de cabeça e dores nas costas), obesidade e falta de sono. Devido à grande diversidade de doenças que podem ser consideradas DGF, atualmente não é possível estabelecer uma estratégia terapêutica comum para todas elas. Neste sentido, os princípios gerais do tratamento baseiam-se na compreensão da complexidade da fisiopatologia da doença em questão, visando melhorar a desregulação do eixo intestino-cérebro, que parece ocorrer com frequência. Portanto, o tipo de sintomas, sua localização e os determinantes fisiológicos influenciarão o tratamento. Alguns tratamentos simples e económicos, como laxantes ou antidiarreicos, podem ser suficientes para alguns pacientes, embora a evidência científica para estes tratamentos seja limitada. No caso de constipação funcional ou SII com constipação, estudos de meta-análise demonstraram a eficácia de medicamentos como linaclotida ou lubiprostona (que atuam como secretagogos através dos canais iônicos intestinais), ou procinéticos como prucaloprida ou tegaserode (que atuam através de receptores de serotonina). (5-HT)); para diarreia na SII, a rifaximina (um antibiótico intestinal de baixa absorção) ou alosetrona ou ondansetrona (antagonistas do receptor 5-HT3) são benéficas. No entanto, se houver dor abdominal intensa, o tratamento pode incluir um antidepressivo. Apesar da existência destes tratamentos, nem todos são eficazes em todos os pacientes, pelo que uma proporção significativa não alcança benefício terapêutico satisfatório. Além disso, estes tratamentos não estão isentos do risco de reações adversas, o que pode agravar a delicada situação apresentada por alguns pacientes. Portanto, o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para DGF, combinando eficácia e segurança, é de grande interesse para o manejo desses pacientes. A microbiota intestinal compreende o conjunto de microrganismos que se desenvolvem no intestino, estabelecendo uma relação simbiótica com o hospedeiro e estando envolvidos em inúmeras funções. Além disso, a microbiota intestinal se comunica com o cérebro através de canais de sinalização neural (sistemas nervosos autônomo e entérico), endócrinos (eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e células enteroendócrinas) e vias imunológicas. De facto, vários estudos têm apontado que o eixo microbiota intestino-cérebro é crucial para a manutenção da homeostase, e a sua alteração pode estar relacionada com o aparecimento de distúrbios neurológicos, contribuindo assim para o desenvolvimento de outras condições com uma componente psicológica significativa, como DGFs. Neste sentido, é atualmente aceite que a microbiota intestinal desempenha um papel importante nas DGF; apoiando isto, foi demonstrado que os pacientes com SII têm um microbioma gastrointestinal diferente em comparação com indivíduos saudáveis, levando a uma situação chamada disbiose intestinal. Além disso, foi até proposto que uma composição específica da microbiota intestinal pode influenciar a gravidade da doença. Por outro lado, também foi indicado que alterações na produção de metabólitos derivados da atividade metabólica da microbiota intestinal participarão ativamente no desenvolvimento destas doenças. Esses metabólitos incluem ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) (acetato, propionato e butirato), metabólitos derivados de aminoácidos e ácidos biliares. Em linha com o acima exposto, esta situação de disbiose que parece caracterizar várias DGF levou ao desenvolvimento de diferentes abordagens de tratamento destinadas a aliviar os sintomas destas doenças, como a SII, através da manipulação da microbiota intestinal luminal. Inicialmente, estes tratamentos poderiam incluir antibióticos não absorvíveis (como rifaximina ou neomicina), bem como tratamentos dietéticos (dietas de oligossacarídeos de baixa fermentação, prebióticos, probióticos) e transplante de microbiota fecal. Os prebióticos são definidos como substratos que serão utilizados seletivamente pelos microrganismos presentes na luz intestinal, conferindo benefícios à saúde do hospedeiro. Tradicionalmente, o termo prebiótico era restrito a certos carboidratos da dieta; no entanto, é agora aceite que os extratos de plantas medicinais, que podem influenciar a composição da microbiota intestinal, também podem ser considerados prebióticos. A este respeito, vários estudos humanos com extratos de plantas medicinais relataram a sua capacidade de melhorar os sintomas em pacientes que sofrem de DGF. No entanto, a maioria destes ensaios utilizou amostras pequenas, são observacionais e utilizam preparações ou formulações que não estão disponíveis comercialmente, o que constitui uma limitação significativa nestes estudos. O tomilho selvagem (Thymus serpyllum L.) é um arbusto perene nativo do norte e centro da Europa. Suas partes aéreas têm sido utilizadas na Medicina Tradicional para tratar doenças relacionadas aos sistemas respiratório e gastrointestinal. Em relação a este último, tem sido utilizado no tratamento sintomático de distúrbios digestivos, como inchaço epigástrico, digestão lenta, gases e flatulência. A presença de compostos fenólicos não voláteis, incluindo flavonóides, ácidos polifenólicos e triterpenos nestes extratos, poderia justificar seus efeitos espasmolíticos, bem como a estimulação da secreção de suco gástrico que facilita a digestão dos alimentos. Além disso, estes compostos ativos podem exercer propriedades antioxidantes, tornando estes extratos uma fonte potencial de antioxidantes naturais para o desenvolvimento de suplementos nutricionais ou alimentos funcionais na indústria alimentícia. Estudos pré-clínicos demonstraram que o extrato de tomilho selvagem tem efeitos benéficos em modelos experimentais de inflamação intestinal e síndrome do intestino irritável, bem como num modelo experimental de síndrome metabólica induzida por dieta em ratos. Em todos estes casos, o extrato melhorou o estado inflamatório crónico associado aos modelos experimentais estudados, melhorando potencialmente a função da barreira intestinal e restaurando a disbiose intestinal característica destas doenças intestinais e metabólicas. Recentemente, foi publicado o primeiro ensaio clínico em humanos sobre o impacto de uma formulação de extrato de Thymus serpyllum, mostrando benefícios na regularidade intestinal e na microbiota intestinal. Considerando tudo isso, é lógico pensar que o consumo do extrato de T. serpylli poderia beneficiar a saúde digestiva humana. Portanto, propomos a realização de um estudo de intervenção com extrato de tomilho selvagem como suplemento dietético para corroborar seus benefícios à saúde contra desconfortos gastrointestinais, como DGFs.Consequentemente, a hipótese do presente estudo está relacionada com as DGFs estarem associadas a alterações na homeostase intestinal, onde a perda da função da barreira intestinal juntamente com uma situação de disbiose intestinal parecem desempenhar um papel fundamental no seu desenvolvimento. Portanto, a administração de extratos de plantas medicinais com propriedades imunomoduladoras e prebióticas pode exercer efeitos benéficos nesses pacientes, dada a falta de uma estratégia terapêutica ideal que combine eficácia e segurança até o momento. Assim, as hipóteses propostas neste estudo são: H1: A suplementação dietética com extrato de tomilho selvagem, com propriedades imunomoduladoras comprovadas, pode ter efeitos benéficos nas DGFs, reduzindo a resposta inflamatória gerada nessas condições. H2: O consumo de extrato de tomilho selvagem em pacientes com DGF pode impactar positivamente a situação de disbiose que caracteriza esses distúrbios, restaurando a composição e função do microbioma. H3: A análise do microbioma do paciente pode atuar como um biomarcador preditivo da resposta ao tratamento. Para confirmar estas hipóteses, o objetivo geral é analisar o impacto da intervenção dietética com um tomilho selvagem bem caracterizado (T. serpylli) sobre a resposta clínica e o prognóstico de pacientes com diagnóstico de DGF. Com este objetivo geral, propõem-se vários objetivos específicos: i) analisar o impacto na composição do microbioma intestinal em pacientes com DGF; ii) determinar biomarcadores prognósticos por meio da análise de parâmetros do microbioma para prever a resposta clínica, taxa de resposta objetiva ao tratamento e progressão da doença.