Intervensjonsstudie med fokus på tarmmikrobiomet for å evaluere virkningen av et ekstrakt av vill timian (Thymus Serpyllum) med antiinflammatoriske og metabolske egenskaper mot funksjonelle gastrointestinale lidelser. (InT-FGD)

Funksjonelle gastrointestinale lidelser (FGD), nylig referert til som forstyrrelser i tarm-hjerne-interaksjoner (DGBI), er preget av tilstedeværelsen av gastrointestinale symptomer relatert til abnormiteter i motilitet, visceral sensitivitet, intestinal permeabilitet, immunaktivering, nevroendokrin funksjon, sentralnervesystemet prosessering og tarmmikrobiota. Spekteret av symptomer som oppstår i disse FGD-ene inkluderer magesmerter, diaré, forstoppelse, oppblåsthet, metthetsfølelse, kvalme og oppkast, og er assosiert med tilstander som irritabel tarmsyndrom (IBS), funksjonell dyspepsi, tilbakevendende magesmerter, eller funksjonell forstoppelse/diaré o.l. Generelt er disse sykdommene preget av en svært kompleks patofysiologi som ikke er fullt ut forstått, og representerer minst en tredjedel av medisinske konsultasjoner relatert til gastroenterologi. Diagnose og klassifisering utføres ved hjelp av standardiserte kriterier anbefalt av Roma Foundation. I tillegg er dagens behandlingstilnærminger rettet mot dominerende gastrointestinale og psykologiske symptomer, snarere enn å identifisere og adressere spesifikke underliggende patofysiologiske mekanismer. Nesten halvparten av den generelle befolkningen vil oppfylle kriteriene for disse lidelsene på et tidspunkt, og disse tilstandene overlapper ofte i samme individ. IBS er en av de hyppigste FGDs, som manifesterer seg med tilbakevendende magesmerter og endringer i avføringsform og frekvens, med en prevalens som når omtrent 4-11 % av befolkningen. Funksjonell dyspepsi er karakterisert ved tilstedeværelsen av ett eller flere av følgende symptomer: postprandial fylde, tidlig metthet, epigastrisk smerte eller svie, uforklarlig ved rutinemessig klinisk undersøkelse, med en prevalens på rundt 7 %. Funksjonell forstoppelse er assosiert med vanskelige, sjeldne eller ufullstendige avføringssymptomer som ikke oppfyller IBS-kriteriene, og kan inkludere magesmerter med eller uten oppblåsthet, selv om disse symptomene ikke er dominerende, med en prevalens på rundt 12 %. Ved funksjonell diaré er det tilbakevendende passasje av løs, vannaktig avføring som ikke oppfyller kriteriene for IBS, hvor magesmerter med eller uten oppblåsthet kan være tilstede, men ikke er dominerende; den estimerte prevalensen kan nå opptil 5 %. En annen tilstand som kan inkluderes er funksjonell abdominal oppblåsthet og distensjon, karakterisert ved subjektive symptomer på abdominal tyngde, trykk eller en følelse av innestengt gass (oppblåsthet), og en objektivt målbar økning i abdominal omkrets (distensjon), som ikke oppfyller kriteriene for en annen funksjonell tarmlidelse (selv om milde magesmerter eller mindre endringer i avføringsvaner kan eksistere side om side), med en prevalens på rundt 3 %. Til slutt har opptil 11 % av FGD-tilfellene blitt foreslått å ha tarmsymptomer som ikke kan tilskrives en organisk årsak og ikke oppfyller de diagnostiske kriteriene for de nevnte tilstandene: irritabel tarm, funksjonell obstipasjon, funksjonell diaré, med eller uten oppblåsthet. . En global undersøkelse utført av Roma Foundation har fastslått at kvinner har en høyere frekvens av å oppleve en eller annen form for FGD (49 %) sammenlignet med menn (37 %). Foruten kjønn, ser det ut til at flere faktorer øker risikoen for å utvikle disse fordøyelsessykdommer: gastroenteritt, en historie med traumer eller misbruk, stress, psykologiske lidelser (angst, depresjon), somatiske symptomer (tretthet, hodepine og ryggsmerter), fedme og mangel på søvn. På grunn av det store mangfoldet av sykdommer som kan betraktes som FGDer, er det foreløpig ikke mulig å etablere en felles terapeutisk strategi for dem alle. I denne forbindelse er de generelle prinsippene for behandling basert på å forstå kompleksiteten i patofysiologien til den aktuelle sykdommen, med sikte på å forbedre dysreguleringen av tarm-hjerne-aksen, som ser ut til å forekomme ofte. Derfor vil type symptomer, deres plassering og fysiologiske determinanter påvirke behandlingen. Noen enkle og kostnadseffektive behandlinger, som avføringsmidler eller antidiarré, kan være tilstrekkelig for noen pasienter, selv om den vitenskapelige dokumentasjonen for disse behandlingene er begrenset. Ved funksjonell forstoppelse eller IBS med forstoppelse, har metaanalysestudier vist effekten av legemidler som linaklotid eller lubiprostone (som fungerer som sekretagoger gjennom intestinale ionekanaler), eller prokinetikk som prukaloprid eller tegaserod (som virker gjennom serotoninreseptorer) (5-HT)); for diaré ved IBS er rifaximin (et antibiotikum med lav absorpsjon i tarmen) eller alosetron eller ondansetron (5-HT3-reseptorantagonister) gunstige. Men hvis det er sterke magesmerter, kan behandlingen omfatte et antidepressivum. Til tross for eksistensen av disse behandlingene, er ikke alle effektive hos alle pasienter, så en betydelig andel oppnår ikke tilfredsstillende terapeutisk fordel. I tillegg er disse behandlingene ikke unntatt fra risikoen for bivirkninger, noe som kan forverre den ømfintlige situasjonen hos enkelte pasienter. Derfor er utviklingen av nye terapeutiske strategier for FGDs, som kombinerer effekt og sikkerhet, av stor interesse for å håndtere disse pasientene. Tarmmikrobiotaen omfatter settet med mikroorganismer som utvikler seg i tarmen, og etablerer et symbiotisk forhold til verten og er involvert i en rekke funksjoner. Dessuten kommuniserer tarmmikrobiotaen med hjernen gjennom nevrale signalkanaler (autonome og enteriske nervesystemer), endokrine (hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og enteroendokrine celler) og immunveier. Faktisk har flere studier pekt på at tarm-hjerne-mikrobiota-aksen er avgjørende for å opprettholde homeostase, og endringen kan være relatert til utseendet til nevrologiske lidelser, og dermed bidra til utviklingen av andre tilstander med en betydelig psykologisk komponent, som f.eks. FGDer. I denne forstand er det for tiden akseptert at tarmmikrobiotaen spiller en viktig rolle i FGDs; som støtter dette, har det vist seg at pasienter med IBS har et annet gastrointestinal mikrobiom sammenlignet med friske personer, noe som fører til en situasjon som kalles intestinal dysbiose. Videre har det til og med blitt foreslått at en spesifikk sammensetning av tarmmikrobiotaen kan påvirke sykdommens alvorlighetsgrad. På den annen side har det også blitt indikert at endringer i produksjonen av metabolitter avledet fra den metabolske aktiviteten til tarmmikrobiotaen vil aktivt delta i utviklingen av disse sykdommene. Disse metabolittene inkluderer kortkjedede fettsyrer (SCFA) (acetat, propionat og butyrat), metabolitter avledet fra aminosyrer og gallesyrer. I tråd med det ovennevnte har denne dysbiosesituasjonen som ser ut til å karakterisere ulike FGDer ført til utviklingen av ulike behandlingstilnærminger som tar sikte på å lindre symptomene på disse sykdommene, slik som IBS, gjennom manipulering av luminal tarmmikrobiota. Til å begynne med kan disse behandlingene inkludere ikke-absorberbare antibiotika (som rifaximin eller neomycin), samt diettbehandlinger (lavfermenterbare oligosakkariddietter, prebiotika, probiotika) og fekal mikrobiotatransplantasjon. Prebiotika er definert som substrater som vil bli selektivt brukt av mikroorganismer som er tilstede i tarmens lumen, og dermed gi en helsegevinst for verten. Tradisjonelt var begrepet prebiotisk begrenset til visse diettkarbohydrater; Imidlertid er det nå akseptert at medisinske planteekstrakter, som kan påvirke sammensetningen av tarmmikrobiotaen, også kan betraktes som prebiotika. I denne forbindelse har forskjellige menneskelige studier med medisinske planteekstrakter rapportert deres evne til å forbedre symptomene hos pasienter som lider av FGDs. Imidlertid har de fleste av disse forsøkene brukt små prøvestørrelser, er observasjonsbaserte og bruker preparater eller formuleringer som ikke er kommersielt tilgjengelige, noe som utgjør en betydelig begrensning i disse studiene. Vill timian (Thymus serpyllum L.) er en flerårig busk hjemmehørende i Nord- og Sentral-Europa. Dens luftdeler har blitt brukt i tradisjonell medisin for å behandle tilstander relatert til luftveiene og gastrointestinale systemer. Når det gjelder sistnevnte, har det blitt brukt til symptomatisk behandling av fordøyelsessykdommer som epigastrisk oppblåsthet, langsom fordøyelse, gass og flatulens. Tilstedeværelsen av ikke-flyktige fenoliske forbindelser, inkludert flavonoider, polyfenolsyrer og triterpener i disse ekstraktene, kan rettferdiggjøre deres spasmolytiske effekter, samt stimulering av magesaftsekresjon som letter matfordøyelsen. Dessuten kan disse aktive forbindelsene utøve antioksidantegenskaper, noe som gjør disse ekstraktene til en potensiell kilde til naturlige antioksidanter for utvikling av kosttilskudd eller funksjonell mat i næringsmiddelindustrien. Prekliniske studier har vist at vill timianekstrakt har gunstige effekter i eksperimentelle modeller for intestinal betennelse og irritabel tarm-syndrom, så vel som i en eksperimentell modell av diett-indusert metabolsk syndrom hos mus. I alle disse tilfellene forbedret ekstraktet den kroniske inflammatoriske tilstanden assosiert med de studerte eksperimentelle modellene, og potensielt forbedret tarmbarrierefunksjonen og gjenopprettet tarmdysbiosen som er karakteristisk for disse tarm- og metabolske sykdommene. Nylig har den første humane kliniske studien på virkningen av en Thymus serpyllum-ekstraktformulering blitt publisert, som viser fordeler i tarmregularitet og tarmmikrobiota. Tatt i betraktning alt det ovennevnte, er det logisk å tenke at inntak av T. serpylli-ekstrakt kan være til fordel for menneskers fordøyelseshelse. Derfor foreslår vi å gjennomføre en intervensjonsstudie med vill timianekstrakt som et kosttilskudd for å bekrefte dets helsemessige fordeler mot gastrointestinale ubehag, som FGDs.Følgelig er hypotesen til denne studien relatert til at FGD er assosiert med endringer i tarmhomeostase, der tap av tarmbarrierefunksjon sammen med en situasjon med tarmdysbiose ser ut til å spille en nøkkelrolle i utviklingen av dem. Derfor kan administrering av medisinske planteekstrakter med immunmodulerende og prebiotiske egenskaper ha gunstige effekter hos disse pasientene, gitt mangelen på en optimal terapeutisk strategi som kombinerer effekt og sikkerhet så langt. Derfor er hypotesene som er foreslått i denne studien: H1: Kosttilskudd med vill timianekstrakt, med påviste immunmodulerende egenskaper, kan ha gunstige effekter på FGDer ved å redusere den inflammatoriske responsen som genereres under disse tilstandene. H2: Forbruk av vill timianekstrakt hos pasienter med FGDs kan positivt påvirke dysbiosesituasjonen som karakteriserer disse lidelsene ved å gjenopprette sammensetningen og funksjonen til mikrobiomet. H3: Analyse av pasientens mikrobiom kan fungere som en prediktiv biomarkør for behandlingsrespons. For å bekrefte disse hypotesene er det generelle målet å analysere virkningen av kosttilskudd med en velkarakterisert vill timian (T. serpylli) ekstrakt om den kliniske responsen og prognosen til pasienter diagnostisert med en FGD. Med denne generelle målsettingen foreslås flere spesifikke mål: i) å analysere virkningen på sammensetningen av tarmmikrobiomet hos pasienter med FGDs; ii) å bestemme prognostiske biomarkører gjennom analyse av mikrobiomparametere for å forutsi klinisk respons, objektiv responsrate på behandling og sykdomsprogresjon.