Biomodulations- og rehabiliteringsinterventioner for at målrette bækkensundhed (BRIGHT)

På trods af dens høje udbredelse er der overraskende lidt kendt om vulvovaginal smerte generelt og PVD mere specifikt. Det er karakteriseret ved alvorlig skarp og/eller brændende smerte ved indgangen til skeden (dvs. vulva vestibulen), når der påføres tryk på den, og det er primært blevet tilskrevet inflammatoriske processer, hyper-innervation og bækkenbundsmuskel (PFM) overaktivitet (Bergeron et al., 2001; Reissing, 2005; Gentilcore-Saulnier et al., 2010; Morin, 2010; Morin, 2014; Pukall & Cahill, 2014; McLean 2016)

Selvom det fortsat er underrapporteret på grund af forlegenhed og skam, anslås forekomsten af ​​PVD hos præmenopausale kvinder til 12 %, som tegner sig for 87 % af tilfældene (Harlow & Stewart, 2003). PVD-smerter kan være intense og kan vare i dagevis efter forsøg på seksuelle og ikke-seksuelle (f.eks. tamponindsættelse) aktiviteter. Det har en negativ indvirkning på den fysiske, sociale og seksuelle sundhed hos kvinder, der oplever det, og det kan have store konsekvenser for reproduktiv sundhed, herunder funktionel infertilitet, når de berørte ikke er i stand til at have penetrerende samleje, og forsinket påvisning af livmoderhals- eller livmoderpatologier, når gynækologiske undersøgelser er undgås på grund af smerter (LePage & Selk, 2016).

Nuværende håndtering af PVD involverer tværfaglige teams (herunder læger, psykologer, seksualterapeuter og fysioterapeuter), der sigter på at ændre vulva smerteoplevelsen gennem analgesi, kognitiv reframing, PFM afslapning og/eller udstrækning og reduktion af vulva følsomhed (Gentilcore-Saulnier et al. al., 2010; Spoelstra et al., 2011; Multimodal fysioterapi (mPT), i form af uddannelse, biofeedback, manuelle terapier og vaginal indsættelse af dilatatorer anbefales i kliniske retningslinjer som førstelinjebehandling af PVD (ACOG, 2006; Goldstein et al., 2016). Ansøgerne har offentliggjort to undersøgelser om effektiviteten af ​​mPT-intervention for kvinder med PVD; begge med positive resultater; alligevel var deres virkning begrænset, da de var foreløbige - det første var et prospektivt kohortestudie, og det andet var et randomiseret kontrolleret pilotforsøg (RCT) (Gentilcore-Saulnier et al., 2010; Goldfinger et al., 2016). Et andet sted i litteraturen blev den første storstilede RCT om mPT udgivet af Morin et al. (2021), som sammenlignede effektiviteten af ​​mPT med topisk lidokain til smertereduktion og forbedret seksuel funktion blandt kvinder med PVD. Resultaterne var meget lovende; 79 % af kvinderne i en mPT-gruppe rapporterede at være meget eller meget forbedret sammenlignet med 39 % i en topisk lidokaingruppe, hvilket faldt sammen med rapportering af reduceret smerte under samleje og forbedret seksuel funktion. Men på grund af manglen på en sammenlignelig kontrolgruppe, blev evidensen for mPT vurderet som "lav" i systematiske reviews, hvilket understreger behovet for yderligere forskning.

En anden, og sandsynligvis komplementær, behandlingsvej for PVD er at fokusere indgreb på selve vulvavævet. En terapeutisk mulighed er fotobiomodulation (PBM, aka lav-niveau laserterapi, kold laser). PBM involverer bestråling af væv med en kombination af rødt og nær infrarødt lys. PBM er teoretiseret til at initiere en række fysiologiske reaktioner i cellerne udsat for lys ved specifikke bølgelængder, hvilket fører til genoprettelse af normal cellestruktur og funktion. Selvom virkningsmekanismerne for PBM ikke er fuldt ud forstået, er positive effekter af PBM blevet fundet i kliniske populationer med kronisk neuropatisk smerte, herunder karpaltunnelsyndrom og trigeminusneuralgi (Pinheiro et al. 1997; Frasson et al., 2009; Tezcan et al. al., 2019). Nylige beviser viser forhøjet bradykinin-signalering (en af ​​de mest potente inducere af inflammatorisk smerte) på overfladen af ​​vestibulære fibroblaster indsamlet fra steder med intens smerte hos patienter med PVD. Fibroblasterne reagerer til gengæld kraftigt på bradykinin og producerer IL-6, som har et stærkt udtryk ved adskillige smertetilstande (Firestein et al., 1990; Cui et al., 2000; Obreja et al., 2002; Eliav et al. , 2009). I betragtning af vores nuværende forståelse af PVD-patofysiologi og de formodede mekanistiske virkninger af PBM, kan denne intervention give en effektiv, ikke-invasiv tilgang til håndteringen af ​​PVD ved at reducere inflammation, fremme cellereparation og producere anæstesi.

Den tilgængelige evidens tyder på, at både mPT og PBM kan være effektive indgreb mod PVD; det er sandsynligt, at en kombination af disse to terapier kan resultere i en additiv effekt og kan resultere i en mere effektiv tilgang end begge indgreb alene. Vi har netop afsluttet en sham-styret pilot-RCT (NCT04234542; Ignacio-Antonio et al., 2023) ved hjælp af en omfattende PBM-intervention, og resultaterne er yderst lovende. De, der modtog den rigtige PBM, forbedrede sig med 25 % på smertesværhedsdomænet i Vulvar Pain Assessment Questionnaire (VPAQ), som var signifikant større end den falske PBM-gruppe. De rapporterede også betydelige forbedringer i følelsesmæssige reaktioner på smerte og seksuel interferens i forhold til baseline. 38 procent af deltagerne, der modtog den rigtige PBM-intervention, rapporterede >30% forbedring i deres tilstand. Og mens den falske PBM-gruppe ikke viste signifikante reduktioner i smertefølsomhed, viste den rigtige PBM-gruppe en 59% stigning i tryksmertetærskel (PPThresh) ved vulva vestibule. En fuld RCT er klart berettiget.

Det foreslåede forsøg vil evaluere hver intervention separat såvel som en kombineret interventionsgruppe, da det er essentielt, at vi finder effektive, omfattende, fysiologisk fokuserede interventioner, der reducerer vulva smertens sværhedsgrad og også forbedrer de følelsesmæssige, kognitive og funktionelle byrder, der opleves af dem, der lever. med PVD. Dette vil være en dobbeltblind, multicenter RCT designet i henhold til Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) erklæringen (Schulz et al., 2010). Designet vil involvere PBM (ægte, sham) og mPT (ja, nej), hvilket resulterer i fire undersøgelsesgrupper: ægte PBM, sham PBM, PBM kombineret med mPT og sham PBM kombineret med mPT. Vi inkluderede ikke en falsk mPT-intervention på grund af eksisterende RCT-evidens, der understøtter mPT's effektivitet, manglen på en valideret sham-mPT-intervention til PVD og udfordringerne med at sikre blinding med komplekse adfærdsmæssige interventioner som mPT (Boutron et al., 217; Morin et al. al., 2021).

mPT- mPT-protokollen er i høj grad baseret på vores tidligere offentliggjorte protokol, herunder et større fokus på kronisk smerteuddannelse (Gentilcore-Saulnier et al., 2010). Det ligner meget det, der anvendes i RCT af Morin et al. (2021). På hvert sted vil de samme fysioterapeuter (PT'er) give alle mPT-behandlinger. PT'erne har postgraduate certificering i Women's Health fysioterapi, herunder avancerede kurser i bækkensmerter, og >5 års praksiserfaring.

Målene for mPT-interventionen er at uddanne deltageren (vulvar anatomi og fysiologi, PVD patofysiologi, kronisk smertepatofysiologi og egenomsorg for kroniske smerter), øge fleksibiliteten af ​​vævet omkring skedeåbningen, mindske smertefølsomheden ved vulva vestibule , mindske frygt og angst for vaginal penetration, øge kontrol og afslapning af PFM'erne ved vaginal penetrering og give deltagerne teknikker til at forebygge og håndtere deres vulvasmerter. Disse mål er repræsentative for klinisk praksis i Canada og USA (Bergeron et al., 2002; Hartmann et al., 2008).

Deltagerne vil deltage i ugentlige mPT-sessioner i de første 8 uger af den 12-ugers interventionsperiode og derefter hver anden uge, i alt 10 sessioner. Sessioner vil vare 45 minutter hver, og vil for kombinationsterapigrupper blive planlagt, hvor det er muligt, ved samme besøg som PBM-sessionerne beskrevet nedenfor. Selvom den i vid udstrækning er standardiseret for at tilnærme klinisk praksis, vil protokollen blive skræddersyet til at give deltagerne mulighed for at udvikle sig i deres eget tempo. For eksempel vil deltagerne kun bevæge sig op til den næste dilatatoromkreds, når deres smerter ved indsættelse er vurderet til ≤4/10 ved hjælp af den dilatator, de har fået. Deltagerne vil blive tilbudt muligheden for at tage en partner eller en anden person med til en behandlingssession (8, 9 og/eller 10) for at lære, hvordan man udfører grundlæggende manuelle strækninger af skeden, som kunne udføres, før de engagerer sig i penetrerende aktiviteter, og for at modtage yderligere anbefalinger vedrørende smerter og seksuel aktivitet. Ved afslutningen af ​​den 12. behandlingssession vil deltagerne blive forsynet med et personligt hjemmetræningsprogram for at fortsætte på egen hånd. Ved hvert mPT-besøg vil overholdelse af hjemmeprogrammet i den foregående uge blive rapporteret af deltageren gennem en onlineportal (RedCAP), som er utilgængelig for PT for at minimere rapporteringsbias. Missede/aflyste mPT-besøg vil blive omlagt, hvor det er muligt.

Ægte PBM/sham PBM- PBM-behandlingsprotokollen vil blive leveret gennem et Bioflex Laser Therapy® (Toronto, Canada) system af PT på hvert sted. Deltagerne og den PT, der leverer PBM-interventionen, vil forblive blinde over for ægte/sham-PBM ved at have en uafhængig forsker, der ikke er involveret i undersøgelsen, programmere det reelle (output som specificeret i Appendiks B2) og det falske (alle output sat til 1%) PBM-protokoller ind i PBM-systemet, mærker den ene som protokol A, den anden som protokol B, mens programdata er utilgængelige for PT. Denne uafhængige forsker vil ikke afsløre for deltagere eller et medlem af undersøgelsesteamet, hvilken protokol der er ægte, og hvilken protokol, der er falsk, indtil slutningen af ​​undersøgelsen, inklusive efter dataanalyse, med én undtagelse. Undersøgelsens biostatistiker vil kun finde ud af, hvilken gruppe der modtog den ægte vs sham PBM efter at have afsluttet den midlertidige analyse, hvis analysen afslører, at formålsløshedskriterierne kan være opfyldt; som efterfølgende vil blive videregivet til forsøgets styregruppe.

Den præcise PBM-protokol blev udviklet i samarbejde med den videnskabelige rådgiver for BioFlex Laser Therapy® og blev brugt i vores pilot-RCT. Femten ægte/shamrende PBM-behandlinger vil blive leveret af undersøgelsens PT over en 12-ugers periode. Behandlingen udføres på en progressiv måde, der behandler steder ved vulva vestibule lokalt ved hjælp af en fokal probe, og perineum ved hjælp af et array. Dosis af laseren øges progressivt, mens patientens respons overvåges og justeres efter behov. Hver behandling vil vare cirka 20 minutter og vil blive planlagt efter deltagerens bekvemmelighed og i koordinering med mPT-besøgene, hvor det er relevant. Missede besøg vil blive omlagt, hvor det er muligt. Deltagerne vil gå gennem fem behandlingsniveauer efter deres egen hastighed. Patienter randomiseret til sham-PBM-gruppen vil blive tilbudt den rigtige PBM ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Alle grupper - Uanset tildelt interventionsgruppe, vil deltagerne blive bedt om ikke at deltage i vaginale penetrerende aktiviteter, mens de gennemgår de første 8 uger af interventionen. Efter 8 uger af interventionsperioden vil deltagerne blive informeret om, at de, hvis det ønskes, kan deltage i penetrerende aktiviteter, både seksuelle og ikke (f.eks. indre bækkenundersøgelse, tamponindsættelse), men at stoppe et givet forsøg, hvis opfattet smerte overstiger en NRS af 4/10. Dette tidspunkt vil falde sammen med en invitation til deltageren om at invitere en partner eller en anden person til at deltage i mPT-behandlingen. Overholdelse af alle interventionsbesøg (mPT, PBM) og eventuelle uønskede hændelser vil blive registreret af undersøgelsens PT, hvor sidstnævnte rapporteres til NPA og forsøgsstyregruppen inden for 2 dage efter hændelsen.

Deltagerne vil blive tilfældigt allokeret (1:1:1:1) til en af ​​de fire interventionsgrupper ved hjælp af en skjult, computergenereret, permuteret blokrandomisering (blokstørrelse= 4) stratificeret efter PVD-type (primær/sekundær) og sted ( Ottawa/Quebec City), først efter at de har givet samtykke til at deltage og har gennemført baseline-vurderingen. Tildelingssekvensen vil blive styret af en uafhængig efterforsker, der ikke er tilknyttet projektet. Det vil blive skjult for undersøgelsesholdet gennem opbevaring i en adgangskodebeskyttet fil på en krypteret computer, sikkerhedskopieret i en adgangskodebeskyttet mappe på MSSharepoint. Gruppetildeling vil kun blive afsløret for rekrutteringsmedarbejderen, som vil informere den PT, der skal levere interventionen, og deltageren. Da alle deltagere vil være præmenopausale, vil der ikke blive udført nogen lagdeling efter alder. Mens køn vil blive registreret, og sub-analyser vil blive udført efter køn, hvis det er muligt, vil vi ikke stratificere efter køn, fordi PVD-prævalens efter køn er ukendt.