En undersøgelse til evaluering af sikkerheden, tolerabiliteten, blodprøven af ​​enkelt stigende dosis af GSK4771261 hos raske deltagere og autosomal dominerende polycystisk nyresygdom deltagere

Inklusionskriterier:

For del A

• Kropsvægt større end eller lig med (>=) 45 kilogram (kg) og basalt metabolisk indeks (BMI) inden for området 19,5 til 32 kilogram pr. kvadratmeter (kg/m^2), inklusive.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke.
• Deltagere, der er åbenlyst raske, som fastslået ved medicinsk evaluering af investigator eller en medicinsk kvalificeret udpeget, baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieprøver og hjerteovervågning.
• Kvinder skal være i ikke-fertil alder

For del B:

• Kropsvægt >=45 kg og BMI inden for området 19,5 til 32 kg/m^2 inklusive.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, Bekræftet diagnose af ADPKD ved enten gældende retningslinjer og/eller genetiske og billeddiagnostiske screeningsvurderinger.
• Deltagere diagnosticeret med ADPKD kan have komplikationer eller følgesygdomme, der er direkte relateret til ADPKD, men bør i øvrigt være sunde som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, kliniske laboratorietests.
• Bekræftelse af kendt(e) ADPKD kausal genetiske mutation(er) ved polycystisk nyresygdom (PKD)1 og/eller PKD2 loci baseret på genetisk testning ved screening.
• Mayo-billeddannelsesklassifikationsgruppe 1A, 1B, 1C, 1D eller 1E som vurderet ved hjælp af oplysningerne indsamlet ved screening.
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) større end eller lig med (>=) 60 milliliter pr. minut pr. 1,73 kvadratmeter (mL/min/1,73m^2) (baseret på kronisk nyresygdom-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021] eGFR-ligning) og forventes ikke af deltagerens almindelige behandlende læge at have et vedvarende fald med mere end (>)10 procent (%) over de følgende 12 måneder .
• Intolerant over for tolvaptanbehandling, uvillig til at påbegynde tolvaptanbehandling eller ude af stand til tolvaptanbehandling for ADPKD.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer og accepterer at bruge præventionsmetoder som diskuteret med undersøgelsens læge.
• Kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) og Kvinde i den fødedygtige alder (WONCBP) skal have en negativ højsensitiv graviditetstest, før MR-skanningen (Magnetic Resonance Imaging) udføres i screeningsperioden i del B.
• En WOCBP og WONCBP skal have en negativ meget følsom graviditetstest (urin eller serum som krævet af lokale regler) inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention

Ekskluderingskriterier:

For del A:

• Anamnese eller tilstedeværelse af kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hæmatologiske eller neurologiske lidelser, der er i stand til væsentligt at ændre absorption, metabolisme eller eliminering af lægemidler; udgør en risiko ved indtagelse af undersøgelseslægemidlet; eller forstyrre fortolkningen af ​​data.
• Historie om malignitet af enhver type.
• Anamnese med nyresygdom eller nyreabnormiteter eller eGFR mindre end (<) 90 milliliter pr. minut pr. 1,73 kvadratmeter (mL/min/1,73m^2) (baseret på den kroniske nyresygdom- Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021 eGFR-ligning) ved screening.
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet og for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen .
• QT-interval korrigeret (QTc)>450 millisekunder (msec). Deltagelse i denne undersøgelse ville resultere i tab af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i et forsøgsmæssigt klinisk forsøg, hvor et forsøgslægemiddel blev administreret inden for følgende tidsperioder forud for den første doseringsdag af det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af undersøgelsesproduktet, alt efter hvad der er længst.
• Eksponering for mere end 4 forsøgslægemidler inden for 12 måneder før dosering.
• Betydelig allergi over for humaniserede monoklonale antistoffer.
• Klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier eller alvorlige overfølsomhedsreaktioner efter behandling (herunder, men ikke begrænset til, erythema multiforme major, lineær Immunoglobulin A (IgA) dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitis).
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Nuværende eller tidligere diagnose af diabetes melliter (DM) (Type 1 eller Type 2).
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) >= 48 millimol pr. mol (mmol/mol) (>=6,5%) ved screening.
• Knoglebrud inden for 6 måneder før screening eller tilstedeværelse af en kendt uløst eller ufuldstændigt løst brud.
• Positiv præklinisk undersøgelse af lægemiddel/alkohol, inklusive tetrahydrocannabinol.
• Positiv human immundefektvirus (HIV) antistoftest.
• Bevis for alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion, som bestemt ved lokale diagnostiske procedurer.
• Bevis ved screening af klinisk signifikant hæmatologisk lidelse (påvirker hæmoglobin, røde blodlegemer [RBC], hvide blodlegemer [WBC] eller blodplader) eller unormale blodkoagulationsparametre.
• Regelmæssig brug af rekreative stoffer, herunder stoffer, der indeholder tetrahydrocannabinol.
• Deltagere, der ikke er i stand til at undlade at ryge, dampe eller bruge andre tobaksvarer under studiebesøg eller overnatninger.
• Dårlig perifer venøs adgang ved visuel inspektion (kun intravenøs [IV] administrationskohorte(r)).
• Gennemsnitligt ugentligt indtag på mere end (>) 14 Storbritannien (UK) enheder alkohol. En britisk enhed svarer til 8 gram (g) alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Følsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelsens interventioner, eller komponenter deraf, eller lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens (eller den medicinske monitors) mening kontraindikerer deltagelse i undersøgelsen.
• Brug af produkter beregnet til at behandle medicinske tilstande, der ikke er godkendt af den styrende sundhedsmyndighed i et givet land eller en given region (f.eks. naturlægemidler, kosttilskud, traditionel medicin, homøopatiske midler osv.).
• Alanintransaminase (ALT) >1,5x øvre normalgrænse (ULN).
• Total bilirubin >1,5xULN; Deltagere med Gilberts syndrom kan inkluderes med total bilirubin <=3,0xULN, så længe direkte bilirubin er <=1,0xULN.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positivt hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA)-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.

Del B:

• Tilstedeværelse af aktive, klinisk signifikante kardiovaskulære, respiratoriske, hepatiske, gastrointestinale, endokrine, hæmatologiske eller neurologiske lidelser, med undtagelse af ADPKD, der er i stand til signifikant at ændre absorption, metabolisme eller eliminering af lægemidler; udgør en risiko ved indtagelse af undersøgelseslægemidlet; eller forstyrre fortolkningen af ​​data.
• Klinisk signifikant abnormt blodtryk (BP), det vil sige, hvis deltageren ikke tager antihypertensiv terapi: systolisk BP >= 160 millimeter kviksølv (mmHg) og/eller diastolisk BP >= 90mmHg; eller Hvis deltageren er etableret på et stabilt regime af antihypertensive lægemidler: systolisk BP >= 160 mmHg under behandling og/eller diastolisk BP >=90 mmHg.
• Lymfom, leukæmi eller enhver malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af basalcelle- eller pladeepitelkarcinomer i huden, der er blevet resekeret uden tegn på tilbagefald eller metastatisk sygdom i 3 år.
• Brystkræft inden for de seneste 10 år.
• Brug af receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin, herunder vitamin A, B, C, E, K, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af studielægemiddel og for varigheden af ​​studiedeltagelsen. Paracetamol, i doser på <= 4 gram pr. 24 timer (g/24 timer) er tilladt til brug på ethvert tidspunkt under undersøgelsen.
• Kontraindikation for eller manglende vilje til at gennemgå MR-scanning (f.eks. tilstedeværelse af MR-inkompatibelt metalimplantat).
• Medfødt mangel på én nyre.
• Nyrecysteinterventioner såsom cysteaspiration eller cystefenestration inden for 12 uger før screening og under screeningsperioden, eller sådanne interventioner planlagt eller forventet inden for opfølgningsperioden.
• Akut symptomatisk nyrecysteblødning eller infektion inden for 12 uger før screening.
• Bevis på nuværende, kronisk eller tilbagevendende nyre- eller levercysteinfektion.
• Estimeret proteinuri >1g/24 timer ved screening og/eller præ-dosis (dag -7 til dag -1).
• Unormal urinanalyse, der tyder på klinisk signifikant glomerulær sygdom eller urinvejsinfektion.
• Tilstedeværelse af kendte nyre- eller leversten eller symptomer herpå ved screening.
• Behandling med tolvaptan inden for 6 måneder før screening.
• Deltagelse i denne undersøgelse ville resultere i tab af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i et forsøgsmæssigt klinisk forsøg, hvor et forsøgslægemiddel blev administreret inden for følgende tidsperioder forud for den første doseringsdag af det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af undersøgelsesproduktet, alt efter hvad der er længst.
• Eksponering for mere end 4 forsøgslægemidler inden for 12 måneder før dosering.
• Betydelig allergi over for humaniserede monoklonale antistoffer.
• Klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier eller alvorlige overfølsomhedsreaktioner efter behandling (herunder, men ikke begrænset til, erythema multiforme major, lineær Immunoglobulin A (IgA) dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitis).
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Nuværende eller tidligere diagnose af diabetes melliter (DM) (Type 1 eller Type 2).
• HbA1c >= 48 millimol pr. mol (mmol/mol) (>=6,5%) ved screening.
• Knoglebrud inden for 6 måneder før screening eller tilstedeværelse af en kendt uløst eller ufuldstændigt løst brud.
• Positiv præklinisk undersøgelse af lægemiddel/alkohol, inklusive tetrahydrocannabinol.
• Positiv HIV-antistoftest.
• Bevis for SARS-CoV-2-infektion, som bestemt ved lokale diagnostiske procedurer.
• Evidens ved screening af klinisk signifikant hæmatologisk lidelse (som påvirker hæmoglobin, RBC, WBC eller blodplader) eller unormale blodkoagulationsparametre.
• Regelmæssig brug af rekreative stoffer, herunder stoffer, der indeholder tetrahydrocannabinol.
• Deltagere, der ikke er i stand til at undlade at ryge, dampe eller bruge andre tobaksvarer under studiebesøg eller overnatninger.
• Dårlig perifer venøs adgang ved visuel inspektion (kun IV administrationskohorte(r)).
• Gennemsnitligt ugentligt indtag på mere end (>) 14 britiske enheder alkohol. En britisk enhed svarer til 8 gram alkohol: en halv pint (ca. 240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Følsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelsens interventioner, eller komponenter deraf, eller lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens (eller den medicinske monitors) mening kontraindikerer deltagelse i undersøgelsen.
• Brug af produkter beregnet til at behandle medicinske tilstande, der ikke er godkendt af den styrende sundhedsmyndighed i et givet land eller en given region (f.eks. naturlægemidler, kosttilskud, traditionel medicin, homøopatiske midler osv.).
• Alanintransaminase (ALT) >1,5x øvre normalgrænse (ULN).
• Total bilirubin >1,5xULN; Deltagere med Gilberts syndrom kan inkluderes med total bilirubin <=3,0xULN, så længe direkte bilirubin er <=1,0xULN.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Tilstedeværelse af HBsAg og/eller (HBcAb ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positivt hepatitis C RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• QTc >450 millisekunder (msec) eller QTc > 480 msek for deltagere med bundt branch block.