Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la muestra de sangre de una dosis única ascendente de GSK4771261 en participantes sanos y participantes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante

Criterios de inclusión:

Para la parte A

• Peso corporal mayor o igual a (>=) 45 kilogramos (kg) e índice metabólico basal (IMC) dentro del rango de 19,5 a 32 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2), inclusive.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado.
• Participantes que estén abiertamente sanos según lo determine la evaluación médica realizada por el investigador o una persona designada médicamente calificada según el historial médico, el examen físico, las pruebas de laboratorio y el monitoreo cardíaco.
• Las mujeres deben estar en edad fértil.

Para la Parte B:

• Peso corporal >=45 kg e IMC dentro del rango de 19,5 a 32 kg/m^2, inclusive.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado, diagnóstico confirmado de PQRAD mediante directrices aplicables y/o evaluaciones de detección genética y de imágenes.
• Los participantes diagnosticados con ADPKD pueden tener complicaciones o comorbilidades directamente relacionadas con ADPKD, pero por lo demás deben estar sanos según lo determine el investigador o la persona designada médicamente calificada según una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico y pruebas de laboratorio.
• Confirmación de mutaciones genéticas causales conocidas de ADPKD en los loci de la enfermedad renal poliquística (PKD) 1 y/o PKD2 según las pruebas genéticas en el momento de la selección.
• La clasificación de imágenes de Mayo agrupa 1A, 1B, 1C, 1D o 1E según lo evaluado utilizando la información recopilada en la selección.
• Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) mayor o igual a (>=) 60 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados (mL/min/1,73m^2) (basado en la ecuación eGFR de la Enfermedad renal crónica-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]) y el médico tratante habitual del participante no prevé que tenga una disminución sostenida superior al (>)10 por ciento (%) durante los siguientes 12 meses. .
• Intolerante al tratamiento con tolvaptán, no dispuesto a iniciar el tratamiento con tolvaptán o no elegible para el tratamiento con tolvaptán para la PQRAD.
• Una participante es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando y acepta utilizar métodos anticonceptivos según lo discutido con el médico del estudio.
• La mujer en edad fértil (WOCBP) y la mujer en edad fértil (WONCBP) deben tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa antes de realizar la resonancia magnética (MRI) en el período de selección de la Parte B.
• Un WOCBP y WONCBP deben tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa (orina o suero según lo exigen las regulaciones locales) dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

Criterios de exclusión:

Para la Parte A:

• Historia o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; constituir un riesgo al tomar el fármaco del estudio; o interferir con la interpretación de los datos.
• Historia de malignidad de cualquier tipo.
• Antecedentes de enfermedad renal o anomalías renales o eGFR inferior a (<) 90 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados (ml/min/1,73 m^2) (basado en la enfermedad renal crónica: ecuación de eGFR de Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021) en el momento de la selección.
• Uso de medicamentos recetados o sin receta, incluidas vitaminas, suplementos dietéticos y a base de hierbas (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la participación en el estudio. .
• Intervalo QT corregido (QTc)>450 milisegundos (ms). La participación en este estudio resultaría en una pérdida de sangre o productos sanguíneos superior a 500 ml en 56 días.
• Inscripción actual o participación anterior en un ensayo clínico de investigación en el que se administró un medicamento en investigación dentro de los siguientes períodos de tiempo antes del primer día de administración del estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico de el producto en investigación, el que sea más largo.
• Exposición a más de 4 medicamentos en investigación en los 12 meses anteriores a la dosificación.
• Alergia significativa a los anticuerpos monoclonales humanizados.
• Alergias a medicamentos múltiples o graves clínicamente significativas, o reacciones de hipersensibilidad graves posteriores al tratamiento (que incluyen, entre otras, eritema multiforme mayor, dermatosis lineal por inmunoglobulina A (IgA), necrólisis epidérmica tóxica y dermatitis exfoliativa).
• Mujer gestante o lactante.
• Diagnóstico actual o previo de diabetes mellites (DM) (Tipo 1 o Tipo 2).
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) >= 48 milimoles por mol (mmol/mol) (>=6,5%) en el momento de la selección.
• Fractura ósea dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación, o presencia de una fractura conocida no resuelta o resuelta de manera incompleta.
• Prueba de detección de drogas/alcohol del estudio preclínico positivo, incluido tetrahidrocannabinol.
• Prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva.
• Evidencia de infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), síndrome respiratorio agudo severo, según lo determinado por los procedimientos de diagnóstico locales.
• Evidencia en la detección de un trastorno hematológico clínicamente significativo (que afecta la hemoglobina, los glóbulos rojos [RBC], los glóbulos blancos [WBC] o las plaquetas) o parámetros anormales de coagulación sanguínea.
• Uso regular de drogas recreativas, incluidas sustancias que contienen tetrahidrocannabinol.
• Participantes que no pueden abstenerse de fumar, vapear o consumir otros productos de tabaco durante las visitas del estudio o las pernoctaciones.
• Acceso venoso periférico deficiente mediante inspección visual (solo cohortes de administración intravenosa [IV]).
• Ingesta semanal media superior a (>) 14 unidades de alcohol del Reino Unido (Reino Unido). Una unidad del Reino Unido equivale a 8 gramos (g) de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o componentes de las mismas, o alergia a fármacos u otras alergias que, en opinión del investigador (o monitor médico), contraindica la participación en el estudio.
• Uso de cualquier producto destinado a tratar afecciones médicas que no estén aprobadas por la autoridad sanitaria vigente en un país o región determinado (por ejemplo, medicinas a base de hierbas, suplementos para la salud, medicina tradicional, remedios homeopáticos, etc.).
• Alanina transaminasa (ALT) >1,5 veces el límite superior normal (LSN).
• Bilirrubina total >1,5 x LSN; Los participantes con síndrome de Gilbert pueden incluirse con bilirrubina total <=3,0 x LSN siempre que la bilirrubina directa sea <=1,0 x LSN.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) en el momento de la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C en el momento de la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

Parte B:

• Presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos activos, clínicamente significativos, con excepción de la PQRAD, capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; constituir un riesgo al tomar el fármaco del estudio; o interferir con la interpretación de los datos.
• Presión arterial (PA) anormal clínicamente significativa, es decir, si el participante no está tomando terapia antihipertensiva: PA sistólica >= 160 milímetros de mercurio (mmHg) y/o PA diastólica >= 90 mmHg; o Si el participante está establecido con un régimen estable de fármaco(s) antihipertensivo(s): PA sistólica en tratamiento >= 160 mmHg y/o PA diastólica >=90 mmHg.
• Linfoma, leucemia o cualquier neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto carcinomas de células basales o epiteliales escamosos de la piel que hayan sido resecados sin evidencia de recurrencia o enfermedad metastásica durante 3 años.
• Cáncer de mama en los últimos 10 años.
• Uso de medicamentos recetados y de venta libre, incluidas las vitaminas A, B, C, E, K, suplementos dietéticos y a base de hierbas (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de fármaco del estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Se permite el uso de paracetamol, en dosis de <= 4 gramos por 24 horas (g/24 horas), en cualquier momento durante el estudio.
• Contraindicación o falta de voluntad para someterse a una exploración por resonancia magnética (p. ej., presencia de un implante metálico incompatible con la resonancia magnética).
• Ausencia congénita de un riñón.
• Intervenciones de quistes renales, como aspiración de quistes o fenestración de quistes dentro de las 12 semanas previas a la detección y durante el período de detección, o intervenciones planificadas o anticipadas dentro del período de seguimiento.
• Hemorragia o infección aguda sintomática de quiste renal dentro de las 12 semanas previas a la evaluación.
• Evidencia de infección actual, crónica o recurrente por quistes renales o hepáticos.
• Proteinuria estimada> 1 g/24 horas en el momento del cribado y/o antes de la dosis (día -7 al día -1).
• Análisis de orina anormal que sugiere enfermedad glomerular clínicamente significativa o infección del tracto urinario.
• Presencia de cálculos renales o hepáticos conocidos, o síntomas de los mismos, en el momento del cribado.
• Tratamiento con tolvaptán en los 6 meses previos al cribado.
• La participación en este estudio resultaría en una pérdida de sangre o productos sanguíneos superior a 500 ml en 56 días.
• Inscripción actual o participación anterior en un ensayo clínico de investigación en el que se administró un medicamento en investigación dentro de los siguientes períodos de tiempo antes del primer día de administración del estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico de el producto en investigación, el que sea más largo.
• Exposición a más de 4 medicamentos en investigación en los 12 meses anteriores a la dosificación.
• Alergia significativa a los anticuerpos monoclonales humanizados.
• Alergias a medicamentos múltiples o graves clínicamente significativas, o reacciones de hipersensibilidad graves posteriores al tratamiento (que incluyen, entre otras, eritema multiforme mayor, dermatosis lineal por inmunoglobulina A (IgA), necrólisis epidérmica tóxica y dermatitis exfoliativa).
• Mujer gestante o lactante.
• Diagnóstico actual o previo de diabetes mellites (DM) (Tipo 1 o Tipo 2).
• HbA1c >= 48 milimoles por mol (mmol/mol) (>=6,5%) en el momento de la selección.
• Fractura ósea dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación, o presencia de una fractura conocida no resuelta o resuelta de manera incompleta.
• Prueba de detección de drogas/alcohol del estudio preclínico positivo, incluido tetrahidrocannabinol.
• Prueba de anticuerpos contra el VIH positiva.
• Evidencia de infección por SARS-CoV-2, según lo determinado por los procedimientos de diagnóstico locales.
• Evidencia en el cribado de un trastorno hematológico clínicamente significativo (que afecta a la hemoglobina, los glóbulos rojos, los glóbulos blancos o las plaquetas) o parámetros anormales de coagulación sanguínea.
• Uso regular de drogas recreativas, incluidas sustancias que contienen tetrahidrocannabinol.
• Participantes que no pueden abstenerse de fumar, vapear o consumir otros productos de tabaco durante las visitas del estudio o las pernoctaciones.
• Acceso venoso periférico deficiente mediante inspección visual (solo cohortes de administración intravenosa).
• Ingesta semanal promedio de más de (>) 14 unidades de alcohol en el Reino Unido. Una unidad del Reino Unido equivale a 8 gramos de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o componentes de las mismas, o alergia a fármacos u otras alergias que, en opinión del investigador (o monitor médico), contraindica la participación en el estudio.
• Uso de cualquier producto destinado a tratar afecciones médicas que no estén aprobadas por la autoridad sanitaria vigente en un país o región determinado (por ejemplo, medicinas a base de hierbas, suplementos para la salud, medicina tradicional, remedios homeopáticos, etc.).
• Alanina transaminasa (ALT) >1,5 veces el límite superior normal (LSN).
• Bilirrubina total >1,5 x LSN; Los participantes con síndrome de Gilbert pueden incluirse con bilirrubina total <=3,0 x LSN siempre que la bilirrubina directa sea <=1,0 x LSN.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Presencia de HBsAg y/o (HBcAb en el momento de la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en el momento de la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• QTc> 450 milisegundos (ms) o QTc> 480 ms para participantes con bloqueo de rama.