Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i próbkę krwi pojedynczej rosnącej dawki GSK4771261 u zdrowych uczestników i uczestników z autosomalną dominującą wielotorbielowatością nerek

Kryteria włączenia:

Dla części A

• Masa ciała większa lub równa (>=) 45 kilogramów (kg) i podstawowy wskaźnik metaboliczny (BMI) w zakresie od 19,5 do 32 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) włącznie.
• Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę.
• Uczestnicy, którzy są całkowicie zdrowi, jak stwierdzono na podstawie oceny lekarskiej przeprowadzonej przez badacza lub wykwalifikowaną osobę wyznaczoną na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, badań laboratoryjnych i monitorowania pracy serca.
• Kobiety nie mogą być zdolne do zajścia w ciążę

Dla części B:

• Masa ciała >=45 kg i BMI w zakresie 19,5 do 32 kg/m^2 włącznie.
• Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę. Potwierdzona diagnoza ADPKD na podstawie obowiązujących wytycznych i/lub ocen przesiewowych genetycznych i obrazowych.
• Uczestnicy, u których zdiagnozowano ADPKD, mogą mieć powikłania lub choroby współistniejące bezpośrednio związane z ADPKD, ale poza tym powinni być zdrowi, jak ustali badacz lub wykwalifikowana osoba wyznaczona na podstawie oceny lekarskiej obejmującej wywiad lekarski, badanie przedmiotowe i badania laboratoryjne, badania kliniczne.
• Potwierdzenie znanych przyczynowych mutacji genetycznych ADPKD w loci policystycznej choroby nerek (PKD)1 i/lub PKD2 na podstawie badań genetycznych podczas badań przesiewowych.
• Grupy klasyfikacji obrazowania Mayo 1A, 1B, 1C, 1D lub 1E ocenione na podstawie informacji zebranych podczas badań przesiewowych.
• Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) większy lub równy (>=) 60 mililitrów na minutę na 1,73 metra kwadratowego (ml/min/1,73m^2) (na podstawie równania eGFR dotyczącego przewlekłej choroby nerek – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]) i lekarz prowadzący regularnie leczący uczestnika nie przewiduje trwałego spadku o więcej niż (>) 10 procent (%) w ciągu kolejnych 12 miesięcy .
• Nietoleruje leczenia tolwaptanem, nie chce rozpocząć leczenia tolwaptanem lub nie kwalifikuje się do leczenia tolwaptanem z powodu ADPKD.
• W badaniu może wziąć udział kobieta, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i wyraża zgodę na stosowanie metod kontroli urodzeń zgodnie z ustaleniami z lekarzem prowadzącym badanie.
• Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) i kobieta w wieku nierodzicielskim (WONCBP) muszą mieć ujemny, bardzo czuły test ciążowy przed wykonaniem rezonansu magnetycznego (MRI) w okresie przesiewowym określonym w Części B.
• WOCBP i WONCBP muszą mieć ujemny, bardzo czuły test ciążowy (mocz lub surowica, zgodnie z wymogami lokalnych przepisów) w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką interwencji badawczej

Kryteria wykluczenia:

Dla części A:

• Historia lub obecność zaburzeń sercowo-naczyniowych, oddechowych, wątroby, nerek, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, hematologicznych lub neurologicznych, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie, metabolizm lub eliminację leków; stwarzające ryzyko podczas przyjmowania badanego leku; lub zakłócania interpretacji danych.
• Historia nowotworu dowolnego typu.
• Historia choroby nerek lub nieprawidłowości nerek lub eGFR mniejszy niż (<) 90 mililitrów na minutę na 1,73 metra kwadratowego (ml/min/1,73m^2) (w oparciu o przewlekłą chorobę nerek – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021 równanie eGFR) podczas badania przesiewowego.
• Stosowanie leków na receptę lub bez recepty, w tym witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca zwyczajnego) w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku i przez czas trwania udziału w badaniu .
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 milisekund (ms). Udział w tym badaniu wiązałby się z utratą krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni.
• Bieżące włączenie lub wcześniejsze uczestnictwo w badanym badaniu klinicznym, w którym badany produkt leczniczy podawano w następujących okresach przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego leku badanego produktu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Narażenie na więcej niż 4 badane produkty lecznicze w ciągu 12 miesięcy przed podaniem.
• Znacząca alergia na humanizowane przeciwciała monoklonalne.
• Klinicznie istotne wielokrotne lub ciężkie alergie na leki lub ciężkie reakcje nadwrażliwości po leczeniu (w tym między innymi rumień wielopostaciowy, dermatoza liniowa immunoglobuliny A (IgA), toksyczna nekroliza naskórka i złuszczające zapalenie skóry).
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
• Aktualna lub wcześniejsza diagnoza cukrzycy (DM) (typu 1 lub typu 2).
• Hemoglobina glikowana (HbA1c) >= 48 milimoli na mol (mmol/mol) (>=6,5%) w badaniu przesiewowym.
• Złamanie kości w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub obecność znanego, nierozwiązanego lub niecałkowicie wyleczonego złamania.
• Pozytywny wynik badania przedklinicznego na obecność leku/alkoholu, w tym tetrahydrokanabinolu.
• Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Dowody zakażenia koronawirusem 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-2) określone w lokalnych procedurach diagnostycznych.
• Dowody w badaniu przesiewowym na klinicznie istotne zaburzenia hematologiczne (wpływające na hemoglobinę, czerwone krwinki [RBC], białe krwinki [WBC] lub płytki krwi) lub nieprawidłowe parametry krzepnięcia krwi.
• Regularne używanie narkotyków rekreacyjnych, w tym substancji zawierających tetrahydrokannabinol.
• Uczestnicy, którzy nie są w stanie powstrzymać się od palenia, wapowania lub używania innych wyrobów tytoniowych podczas wizyt studyjnych lub noclegów.
• Słaby dostęp do żył obwodowych oceniany wzrokowo (tylko kohorty(-y) podawane dożylnie).
• Średnie tygodniowe spożycie większe niż (>) 14 jednostek alkoholu w Wielkiej Brytanii. Jedna jednostka brytyjska odpowiada 8 gramom (g) alkoholu: pół litra (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka alkoholu.
• Wrażliwość na którąkolwiek interwencję badaną lub jej składniki, alergię na lek lub inną alergię, która w opinii badacza (lub monitora medycznego) jest przeciwwskazana do udziału w badaniu.
• Używanie jakichkolwiek produktów przeznaczonych do leczenia schorzeń, które nie zostały zatwierdzone przez właściwe władze ds. zdrowia w danym kraju lub regionie (na przykład leki ziołowe, suplementy zdrowotne, medycyna tradycyjna, leki homeopatyczne itp.).
• Transaminaza alaninowa (ALT) >1,5x górna granica normy (GGN).
• Całkowita bilirubina >1,5 x GGN; Do badania można włączyć uczestników z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita wynosi <=3,0xGGN, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia wynosi <=1,0xGGN.
• Obecna lub przewlekła choroba wątroby w wywiadzie lub znane nieprawidłowości dotyczące wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowej kamicy żółciowej).
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Dodatni wynik testu kwasu rybonukleinowego (RNA) na wirusowe zapalenie wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej interwencji.

Część B:

• Obecność aktywnych, klinicznie istotnych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, wątroby, żołądkowo-jelitowego, endokrynologicznego, hematologicznego lub neurologicznego, z wyjątkiem ADPKD, mogących znacząco zmienić wchłanianie, metabolizm lub eliminację leków; stwarzające ryzyko podczas przyjmowania badanego leku; lub zakłócania interpretacji danych.
• Klinicznie istotne nieprawidłowe ciśnienie krwi (BP), to znaczy, jeśli uczestnik nie przyjmuje leków przeciwnadciśnieniowych: skurczowe ciśnienie krwi >= 160 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >= 90mmHg; lub Jeżeli uczestnik przyjmuje stały schemat leków przeciwnadciśnieniowych: skurczowe ciśnienie krwi w trakcie leczenia >= 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >=90 mmHg.
• Chłoniak, białaczka lub jakikolwiek nowotwór złośliwy występujący w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry, które zostały usunięte bez cech wznowy lub przerzutów przez 3 lata.
• Rak piersi w ciągu ostatnich 10 lat.
• Stosowanie leków na receptę i bez recepty, w tym witamin A, B, C, E, K, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca zwyczajnego) w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką leku badanego leku i przez okres uczestnictwa w badaniu. Paracetamol w dawkach <= 4 gramów na 24 godziny (g/24 godziny) jest dopuszczony do stosowania w dowolnym momencie badania.
• Przeciwwskazania lub niechęć do poddania się badaniu MRI (np. obecność metalowego implantu niezgodnego z MRI).
• Wrodzony brak jednej nerki.
• Interwencje dotyczące torbieli nerki, takie jak aspiracja torbieli lub fenestracja cysty, w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym i w okresie badania przesiewowego, lub takie interwencje zaplanowane lub przewidywane w okresie obserwacji.
• Ostry objawowy krwotok lub infekcja z torbieli nerki w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Dowody na aktualne, przewlekłe lub nawracające zakażenie torbieli nerek lub wątroby.
• Szacowany białkomocz >1 g/24 godziny podczas badania przesiewowego i/lub przed podaniem dawki (dzień -7 do dnia -1).
• Nieprawidłowe badanie moczu sugerujące klinicznie istotną chorobę kłębuszków nerkowych lub zakażenie dróg moczowych.
• Obecność znanych kamicy nerkowej lub wątrobowej lub jej objawów podczas badania przesiewowego.
• Leczenie tolwaptanem w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Udział w tym badaniu wiązałby się z utratą krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni.
• Bieżące włączenie lub wcześniejsze uczestnictwo w badanym badaniu klinicznym, w którym badany produkt leczniczy podawano w następujących okresach przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego leku badanego produktu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Narażenie na więcej niż 4 badane produkty lecznicze w ciągu 12 miesięcy przed podaniem.
• Znacząca alergia na humanizowane przeciwciała monoklonalne.
• Klinicznie istotne wielokrotne lub ciężkie alergie na leki lub ciężkie reakcje nadwrażliwości po leczeniu (w tym między innymi rumień wielopostaciowy, dermatoza liniowa immunoglobuliny A (IgA), toksyczna nekroliza naskórka i złuszczające zapalenie skóry).
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
• Aktualna lub wcześniejsza diagnoza cukrzycy (DM) (typu 1 lub typu 2).
• HbA1c >= 48 milimoli na mol (mmol/mol) (>=6,5%) podczas badania przesiewowego.
• Złamanie kości w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub obecność znanego, nierozwiązanego lub niecałkowicie wyleczonego złamania.
• Pozytywny wynik badania przedklinicznego na obecność leku/alkoholu, w tym tetrahydrokanabinolu.
• Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HIV.
• Dowody zakażenia SARS-CoV-2 określone na podstawie lokalnych procedur diagnostycznych.
• Dowody w badaniu przesiewowym na klinicznie istotne zaburzenia hematologiczne (wpływające na hemoglobinę, krwinki czerwone, WBC lub płytki krwi) lub nieprawidłowe parametry krzepnięcia krwi.
• Regularne używanie narkotyków rekreacyjnych, w tym substancji zawierających tetrahydrokannabinol.
• Uczestnicy, którzy nie są w stanie powstrzymać się od palenia, wapowania lub używania innych wyrobów tytoniowych podczas wizyt studyjnych lub noclegów.
• Słaby dostęp do żył obwodowych stwierdzany wzrokowo (tylko kohorty, którym podawano dożylnie).
• Średnie tygodniowe spożycie większe niż (>) 14 brytyjskich jednostek alkoholu. Jedna jednostka brytyjska odpowiada 8 gramom alkoholu: pół litra (około 240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 (25 ml) miarka alkoholu.
• Wrażliwość na którąkolwiek interwencję badaną lub jej składniki, alergię na lek lub inną alergię, która w opinii badacza (lub monitora medycznego) jest przeciwwskazana do udziału w badaniu.
• Używanie jakichkolwiek produktów przeznaczonych do leczenia schorzeń, które nie zostały zatwierdzone przez właściwe władze ds. zdrowia w danym kraju lub regionie (na przykład leki ziołowe, suplementy zdrowotne, medycyna tradycyjna, leki homeopatyczne itp.).
• Transaminaza alaninowa (ALT) >1,5x górna granica normy (GGN).
• Całkowita bilirubina >1,5 x GGN; Do badania można włączyć uczestników z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita wynosi <=3,0xGGN, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia wynosi <=1,0xGGN.
• Obecna lub przewlekła choroba wątroby w wywiadzie lub znane nieprawidłowości dotyczące wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowej kamicy żółciowej).
• Obecność HBsAg i/lub (HBcAb podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Dodatni wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• QTc > 450 milisekund (ms) lub QTc > 480 ms w przypadku uczestników z blokiem odnogi pęczka Hisa.