Um estudo para avaliar segurança, tolerabilidade e amostra de sangue de dose única ascendente de GSK4771261 em participantes saudáveis ​​e participantes com doença renal policística autossômica dominante

Critérios de inclusão:

Para a Parte A

• Peso corporal maior ou igual a (>=) 45 quilogramas (kg) e índice metabólico basal (IMC) na faixa de 19,5 a 32 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2), inclusive.
• Capaz de dar consentimento informado assinado.
• Participantes que são manifestamente saudáveis, conforme determinado pela avaliação médica do investigador ou pessoa designada clinicamente qualificada com base no histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• As mulheres não devem ter potencial para engravidar

Para a Parte B:

• Peso corporal >=45 kg e IMC na faixa de 19,5 a 32 kg/m^2, inclusive.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, diagnóstico confirmado de ADPKD por diretrizes aplicáveis ​​e/ou avaliações de triagem genética e de imagem.
• Os participantes com diagnóstico de ADPKD podem ter complicações ou comorbidades diretamente relacionadas à ADPKD, mas devem ser saudáveis, conforme determinado pelo investigador ou pessoa designada clinicamente qualificada com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais, testes clínicos.
• Confirmação de mutações genéticas causais conhecidas de ADPKD nos loci da doença renal policística (PKD)1 e/ou PKD2 com base em testes genéticos na triagem.
• A classificação de imagem Mayo agrupa 1A, 1B, 1C, 1D ou 1E conforme avaliado usando as informações coletadas na triagem.
• Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) maior ou igual a (>=) 60 mililitros por minuto por 1,73 metros quadrados (mL/min/1,73m^2) (com base na equação eGFR de doença renal crônica - Colaboração em Epidemiologia [CKD-EPI 2021]) e não é previsto pelo médico assistente regular do participante que tenha um declínio sustentado superior a (>) 10 por cento (%) durante os 12 meses seguintes .
• Intolerante ao tratamento com tolvaptano, sem vontade de iniciar o tratamento com tolvaptano ou inelegível para tratamento com tolvaptano para ADPKD.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e concordar em usar métodos anticoncepcionais conforme discutido com o médico do estudo.
• Mulher com potencial para engravidar (WOCBP) e Mulher sem potencial para engravidar (WONCBP) deve ter um teste de gravidez negativo altamente sensível antes da ressonância magnética (MRI) ser realizada no período de triagem da Parte B.
• Um WOCBP e WONCBP devem ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro, conforme exigido pelas regulamentações locais) dentro de 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo

Critérios de exclusão:

Para a Parte A:

• História ou presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos ou neurológicos capazes de alterar significativamente a absorção, metabolismo ou eliminação de medicamentos; constituindo um risco ao tomar o medicamento do estudo; ou interferir na interpretação dos dados.
• História de malignidade de qualquer tipo.
• História de doença renal ou anomalias renais ou TFGe inferior a (<) 90 mililitros por minuto por 1,73 metros quadrados (mL/min/1,73m^2) (com base na equação eGFR da doença renal crônica - Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021) na triagem.
• Uso de medicamentos prescritos ou não, incluindo vitaminas, suplementos fitoterápicos e dietéticos (incluindo erva de São João) dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante a participação no estudo .
• Intervalo QT corrigido (QTc)>450 milissegundos (mseg). A participação neste estudo resultaria em perda de sangue ou hemoderivados superior a 500 mL em 56 dias.
• Inscrição atual ou participação anterior num ensaio clínico experimental no qual um medicamento experimental foi administrado nos seguintes períodos de tempo antes do primeiro dia de dosagem do estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico de o produto sob investigação, o que for mais longo.
• Exposição a mais de 4 medicamentos experimentais nos 12 meses anteriores à dosagem.
• Alergia significativa a anticorpos monoclonais humanizados.
• Alergias medicamentosas múltiplas ou graves clinicamente significativas ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, mas não se limitando a, eritema multiforme maior, dermatose linear por imunoglobulina A (IgA), necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa).
• Mulher grávida ou amamentando.
• Diagnóstico atual ou prévio de diabetes mellite (DM) (Tipo 1 ou Tipo 2).
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) >= 48 milimoles por mol (mmol/mol) (>=6,5%) na triagem.
• Fratura óssea nos 6 meses anteriores à triagem ou presença de uma fratura conhecida não resolvida ou resolvida de forma incompleta.
• Triagem positiva de drogas/álcool em estudo pré-clínico, incluindo tetrahidrocanabinol.
• Teste positivo de anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Evidência de infecção por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2), conforme determinado por procedimentos de diagnóstico locais.
• Evidência na triagem de distúrbio hematológico clinicamente significativo (afetando hemoglobina, glóbulos vermelhos [RBC], glóbulos brancos [WBC] ou plaquetas) ou parâmetros anormais de coagulação sanguínea.
• Uso regular de drogas recreativas, incluindo substâncias que contenham tetrahidrocanabinol.
• Participantes que não conseguem evitar fumar, vaporizar ou usar outros produtos de tabaco durante as visitas do estudo ou pernoites.
• Acesso venoso periférico deficiente por inspeção visual (apenas coorte(s) de administração intravenosa [IV]).
• Ingestão média semanal superior a (>) 14 unidades de álcool do Reino Unido (Reino Unido). Uma unidade do Reino Unido equivale a 8 gramas (g) de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo, ou seus componentes, ou alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador (ou monitor médico), contraindique a participação no estudo.
• Uso de quaisquer produtos destinados ao tratamento de condições médicas que não sejam aprovados pela autoridade de saúde governamental de um determinado país ou região (por exemplo, fitoterápicos, suplementos de saúde, medicina tradicional, remédios homeopáticos, etc.).
• Alanina transaminase (ALT) >1,5x Limite Superior do Normal (LSN).
• Bilirrubina total >1,5xULN; Os participantes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos com bilirrubina total <=3,0xULN, desde que a bilirrubina direta seja <=1,0xULN.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de anticorpos contra hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de ácido ribonucleico (RNA) para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.

Parte B:

• Presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos ou neurológicos ativos e clinicamente significativos, com exceção da DRPAD, capazes de alterar significativamente a absorção, o metabolismo ou a eliminação de medicamentos; constituindo um risco ao tomar o medicamento do estudo; ou interferir na interpretação dos dados.
• Pressão arterial (PA) alterada clinicamente significativa, ou seja, se o participante não estiver em uso de terapia anti-hipertensiva: PA sistólica >= 160 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou PA diastólica >= 90mmHg; ou Se o participante estiver estabelecido em um regime estável de medicamento(s) anti-hipertensivo(s): PA sistólica em tratamento >= 160 mmHg e/ou PA diastólica >=90mmHg.
• Linfoma, leucemia ou qualquer doença maligna nos últimos 5 anos, exceto carcinomas basocelulares ou epiteliais escamosos da pele que foram ressecados sem evidência de recorrência ou doença metastática por 3 anos.
• Câncer de mama nos últimos 10 anos.
• Uso de medicamentos prescritos e não prescritos, incluindo vitaminas A, B, C, E, K, suplementos fitoterápicos e dietéticos (incluindo erva de São João) dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de medicamento do estudo e durante a participação no estudo. Paracetamol, em doses de <= 4 gramas por 24 horas (g/24 horas), é permitido para uso a qualquer momento durante o estudo.
• Contra-indicação ou relutância em realizar exames de ressonância magnética (por exemplo, presença de implante metálico incompatível com ressonância magnética).
• Ausência congênita de um rim.
• Intervenções de cistos renais, como aspiração de cisto ou fenestração de cisto, nas 12 semanas anteriores à triagem e durante o período de triagem, ou tais intervenções planejadas ou previstas dentro do período de acompanhamento.
• Hemorragia ou infecção aguda sintomática de cisto renal nas 12 semanas anteriores à triagem.
• Evidência de infecção atual, crônica ou recorrente de cisto renal ou hepático.
• Proteinúria estimada >1g/24 horas na triagem e/ou pré-dose (dia -7 ao dia -1).
• Urinálise anormal sugestiva de doença glomerular clinicamente significativa ou infecção do trato urinário.
• Presença de cálculos renais ou hepáticos conhecidos, ou sintomas dos mesmos, na triagem.
• Tratamento com tolvaptano nos 6 meses anteriores à triagem.
• A participação neste estudo resultaria em perda de sangue ou hemoderivados superior a 500 mL em 56 dias.
• Inscrição atual ou participação anterior num ensaio clínico experimental no qual um medicamento experimental foi administrado nos seguintes períodos de tempo antes do primeiro dia de dosagem do estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico de o produto sob investigação, o que for mais longo.
• Exposição a mais de 4 medicamentos experimentais nos 12 meses anteriores à dosagem.
• Alergia significativa a anticorpos monoclonais humanizados.
• Alergias medicamentosas múltiplas ou graves clinicamente significativas ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, mas não se limitando a, eritema multiforme maior, dermatose linear por imunoglobulina A (IgA), necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa).
• Mulher grávida ou amamentando.
• Diagnóstico atual ou prévio de diabetes mellite (DM) (Tipo 1 ou Tipo 2).
• HbA1c >= 48 milimoles por mol (mmol/mol) (>=6,5%) na triagem.
• Fratura óssea nos 6 meses anteriores à triagem ou presença de uma fratura conhecida não resolvida ou resolvida de forma incompleta.
• Triagem positiva de drogas/álcool em estudo pré-clínico, incluindo tetrahidrocanabinol.
• Teste de anticorpos anti-HIV positivo.
• Evidência de infecção por SARS-CoV-2, conforme determinado por procedimentos de diagnóstico locais.
• Evidência na triagem de distúrbio hematológico clinicamente significativo (afetando hemoglobina, hemácias, leucócitos ou plaquetas) ou parâmetros anormais de coagulação sanguínea.
• Uso regular de drogas recreativas, incluindo substâncias que contenham tetrahidrocanabinol.
• Participantes que não conseguem evitar fumar, vaporizar ou usar outros produtos de tabaco durante as visitas do estudo ou pernoites.
• Acesso venoso periférico deficiente por inspeção visual (somente coorte(s) de administração IV).
• Ingestão média semanal superior a (>) 14 unidades de álcool no Reino Unido. Uma unidade do Reino Unido equivale a 8 gramas de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo, ou seus componentes, ou alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador (ou monitor médico), contraindique a participação no estudo.
• Uso de quaisquer produtos destinados ao tratamento de condições médicas que não sejam aprovados pela autoridade de saúde governamental de um determinado país ou região (por exemplo, fitoterápicos, suplementos de saúde, medicina tradicional, remédios homeopáticos, etc.).
• Alanina transaminase (ALT) >1,5x Limite Superior do Normal (LSN).
• Bilirrubina total >1,5xULN; Os participantes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos com bilirrubina total <=3,0xULN, desde que a bilirrubina direta seja <=1,0xULN.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Presença de HBsAg e/ou (HBcAb na triagem ou nos 3 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de anticorpos contra hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de RNA da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• QTc >450 milissegundos (ms) ou QTc > 480 ms para participantes com bloqueio de ramo.