Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Blutprobe einer aufsteigenden Einzeldosis von GSK4771261 bei gesunden Teilnehmern und Teilnehmern mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung

Einschlusskriterien:

Für Teil A

• Körpergewicht größer oder gleich (>=) 45 Kilogramm (kg) und Grundumsatzindex (BMI) im Bereich von 19,5 bis einschließlich 32 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2).
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben.
• Teilnehmer, die offensichtlich gesund sind, wie durch eine medizinische Beurteilung durch den Prüfer oder einen medizinisch qualifizierten Beauftragten auf der Grundlage der Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt.
• Frauen müssen nicht gebärfähig sein

Für Teil B:

• Körpergewicht >=45 kg und BMI im Bereich von 19,5 bis einschließlich 32 kg/m².
• Fähigkeit zur Abgabe einer unterschriebenen Einverständniserklärung, bestätigte Diagnose von ADPKD durch entweder geltende Richtlinien und/oder genetische und bildgebende Screening-Bewertungen.
• Bei Teilnehmern, bei denen ADPKD diagnostiziert wurde, können Komplikationen oder Komorbiditäten auftreten, die in direktem Zusammenhang mit ADPKD stehen, sollten aber ansonsten gesund sein, wie vom Prüfarzt oder einem medizinisch qualifizierten Bevollmächtigten auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, klinischer Labortests, festgestellt.
• Bestätigung bekannter ADPKD-verursachender genetischer Mutationen an den Orten der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD)1 und/oder PKD2 basierend auf Gentests beim Screening.
• Mayo-Bildgebungsklassifizierungsgruppen 1A, 1B, 1C, 1D oder 1E, bewertet anhand der beim Screening gesammelten Informationen.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) größer oder gleich (>=) 60 Milliliter pro Minute pro 1,73 Quadratmeter (ml/min/1,73 m^2) (basierend auf der eGFR-Gleichung „Chronische Nierenerkrankung – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]“) und es wird vom regelmäßig behandelnden Arzt des Teilnehmers nicht erwartet, dass es in den folgenden 12 Monaten zu einem nachhaltigen Rückgang um mehr als (>) 10 Prozent (%) kommt .
• Unverträglichkeit gegenüber einer Tolvaptan-Behandlung, nicht bereit, eine Tolvaptan-Behandlung zu beginnen oder nicht für eine Tolvaptan-Behandlung wegen ADPKD geeignet.
• Eine Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und sich bereit erklärt, Verhütungsmethoden anzuwenden, wie mit dem Studienarzt besprochen.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Frauen im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP) muss vor der Durchführung der Magnetresonanztomographie (MRT) im Screening-Zeitraum von Teil B ein negativer hochempfindlicher Schwangerschaftstest vorliegen.
• Bei einem WOCBP und WONCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention ein negativer hochempfindlicher Schwangerschaftstest (Urin oder Serum gemäß den örtlichen Vorschriften) vorliegen

Ausschlusskriterien:

Für Teil A:

• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Leber-, Nieren-, Magen-Darm-, endokrinen, hämatologischen oder neurologischen Störungen, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern können; ein Risiko bei der Einnahme des Studienmedikaments darstellen; oder die Interpretation von Daten beeinträchtigen.
• Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen jeglicher Art.
• Vorgeschichte von Nierenerkrankungen oder Nierenanomalien oder eGFR von weniger als (<) 90 Milliliter pro Minute pro 1,73 Quadratmeter (ml/min/1,73 m^2) (basierend auf der eGFR-Gleichung für chronische Nierenerkrankungen – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021) beim Screening.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Vitaminen, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studienteilnahme .
• QT-Intervall korrigiert (QTc) > 450 Millisekunden (ms). Die Teilnahme an dieser Studie würde innerhalb von 56 Tagen zu einem Verlust von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen.
• Aktuelle Einschreibung oder frühere Teilnahme an einer klinischen Prüfstudie, in der ein Prüfpräparat innerhalb der folgenden Zeiträume vor dem ersten Dosierungstag der aktuellen Studie verabreicht wurde: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung von das Prüfpräparat, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Exposition gegenüber mehr als 4 Prüfpräparaten innerhalb von 12 Monaten vor der Dosierung.
• Erhebliche Allergie gegen humanisierte monoklonale Antikörper.
• Klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin-A-(IgA)-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und exfoliative Dermatitis).
• Schwangere oder stillende Frau.
• Aktuelle oder frühere Diagnose von Diabetes mellitus (DM) (Typ 1 oder Typ 2).
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) >= 48 Millimol pro Mol (mmol/mol) (>= 6,5 %) beim Screening.
• Knochenbruch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder Vorliegen einer bekannten ungelösten oder unvollständig gelösten Fraktur.
• Positives präklinisches Drogen-/Alkohol-Screening, einschließlich Tetrahydrocannabinol.
• Positiver Antikörpertest gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Hinweise auf eine Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ermittelt durch lokale Diagnoseverfahren.
• Hinweise beim Screening auf eine klinisch signifikante hämatologische Störung (die Hämoglobin, rote Blutkörperchen [RBC], weiße Blutkörperchen [WBC] oder Blutplättchen betrifft) oder abnormale Blutgerinnungsparameter.
• Regelmäßiger Konsum von Freizeitdrogen, einschließlich Substanzen, die Tetrahydrocannabinol enthalten.
• Teilnehmer, die während Studienbesuchen oder Übernachtungen nicht auf das Rauchen, Dampfen oder den Konsum anderer Tabakprodukte verzichten können.
• Schlechter peripherer venöser Zugang durch visuelle Inspektion (nur Kohorte(n) mit intravenöser [IV] Verabreichung).
• Durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von mehr als (>) 14 britischen Einheiten Alkohol. Eine britische Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: einem halben Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Empfindlichkeit gegenüber einer der Studieninterventionen oder Komponenten davon oder einer Arzneimittel- oder anderen Allergie, die nach Ansicht des Prüfarztes (oder des medizinischen Monitors) eine Teilnahme an der Studie kontraindiziert.
• Verwendung von Produkten zur Behandlung von Erkrankungen, die nicht von der zuständigen Gesundheitsbehörde in einem bestimmten Land oder einer bestimmten Region zugelassen sind (z. B. Kräutermedizin, Nahrungsergänzungsmittel, traditionelle Medizin, homöopathische Mittel usw.).
• Alanintransaminase (ALT) >1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Gesamtbilirubin >1,5xULN; Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können mit einem Gesamtbilirubin <= 3,0xULN eingeschlossen werden, solange das direkte Bilirubin <=1,0xULN beträgt.
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannter Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Positives Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.

Teil B:

• Vorliegen aktiver, klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer, respiratorischer, hepatischer, gastrointestinaler, endokriner, hämatologischer oder neurologischer Störungen, mit Ausnahme von ADPKD, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern können; ein Risiko bei der Einnahme des Studienmedikaments darstellen; oder die Interpretation von Daten beeinträchtigen.
• Klinisch signifikanter abnormaler Blutdruck (BP), das heißt, wenn der Teilnehmer keine blutdrucksenkende Therapie einnimmt: systolischer Blutdruck >= 160 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) und/oder diastolischer Blutdruck >= 90 mmHg; oder wenn der Teilnehmer eine stabile Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln einnimmt: systolischer Blutdruck während der Behandlung >= 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >= 90 mmHg.
• Lymphom, Leukämie oder andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die 3 Jahre lang ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer metastatischen Erkrankung reseziert wurden.
• Brustkrebs innerhalb der letzten 10 Jahre.
• Einnahme von verschreibungspflichtigen und nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich der Vitamine A, B, C, E, K, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis Studienmedikament und für die Dauer der Studienteilnahme. Paracetamol in Dosen von <= 4 Gramm pro 24 Stunden (g/24 Stunde) darf jederzeit während der Studie verwendet werden.
• Kontraindikation oder Unwilligkeit, sich einer MRT-Untersuchung zu unterziehen (z. B. Vorhandensein eines MRT-inkompatiblen Metallimplantats).
• Angeborenes Fehlen einer Niere.
• Nierenzysteneingriffe wie Zystenaspiration oder Zystenfensterung innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening und während des Screeningzeitraums oder solche Eingriffe, die innerhalb des Nachbeobachtungszeitraums geplant oder erwartet werden.
• Akute symptomatische Nierenzystenblutung oder -infektion innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.
• Hinweise auf eine aktuelle, chronische oder wiederkehrende Nieren- oder Leberzysteninfektion.
• Geschätzte Proteinurie >1 g/24 Stunden beim Screening und/oder vor der Einnahme (Tag -7 bis Tag -1).
• Abnormale Urinanalyse, die auf eine klinisch signifikante glomeruläre Erkrankung oder Harnwegsinfektion hinweist.
• Vorliegen bekannter Nieren- oder Lebersteine ​​oder deren Symptome beim Screening.
• Behandlung mit Tolvaptan innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Die Teilnahme an dieser Studie würde innerhalb von 56 Tagen zu einem Verlust von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen.
• Aktuelle Einschreibung oder frühere Teilnahme an einer klinischen Prüfstudie, in der ein Prüfpräparat innerhalb der folgenden Zeiträume vor dem ersten Dosierungstag der aktuellen Studie verabreicht wurde: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung von das Prüfpräparat, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Exposition gegenüber mehr als 4 Prüfpräparaten innerhalb von 12 Monaten vor der Dosierung.
• Erhebliche Allergie gegen humanisierte monoklonale Antikörper.
• Klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin-A-(IgA)-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und exfoliative Dermatitis).
• Schwangere oder stillende Frau.
• Aktuelle oder frühere Diagnose von Diabetes mellitus (DM) (Typ 1 oder Typ 2).
• HbA1c >= 48 Millimol pro Mol (mmol/mol) (>=6,5 %) beim Screening.
• Knochenbruch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder Vorliegen einer bekannten ungelösten oder unvollständig gelösten Fraktur.
• Positives präklinisches Drogen-/Alkohol-Screening, einschließlich Tetrahydrocannabinol.
• Positiver HIV-Antikörpertest.
• Hinweise auf eine SARS-CoV-2-Infektion, ermittelt durch lokale Diagnoseverfahren.
• Hinweise beim Screening auf eine klinisch signifikante hämatologische Störung (die Hämoglobin, Erythrozyten, Leukozyten oder Blutplättchen betrifft) oder abnormale Blutgerinnungsparameter.
• Regelmäßiger Konsum von Freizeitdrogen, einschließlich Substanzen, die Tetrahydrocannabinol enthalten.
• Teilnehmer, die während Studienbesuchen oder Übernachtungen nicht auf das Rauchen, Dampfen oder den Konsum anderer Tabakprodukte verzichten können.
• Schlechter periphervenöser Zugang bei visueller Inspektion (nur IV-Verabreichungskohorte(n)).
• Durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von mehr als (>) 14 britischen Einheiten Alkohol. Eine britische Einheit entspricht 8 Gramm Alkohol: einem halben Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Empfindlichkeit gegenüber einer der Studieninterventionen oder Komponenten davon oder einer Arzneimittel- oder anderen Allergie, die nach Ansicht des Prüfarztes (oder des medizinischen Monitors) eine Teilnahme an der Studie kontraindiziert.
• Verwendung von Produkten zur Behandlung von Erkrankungen, die nicht von der zuständigen Gesundheitsbehörde in einem bestimmten Land oder einer bestimmten Region zugelassen sind (z. B. Kräutermedizin, Nahrungsergänzungsmittel, traditionelle Medizin, homöopathische Mittel usw.).
• Alanintransaminase (ALT) >1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Gesamtbilirubin >1,5xULN; Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können mit einem Gesamtbilirubin <= 3,0xULN eingeschlossen werden, solange das direkte Bilirubin <=1,0xULN beträgt.
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannter Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Vorhandensein von HBsAg und/oder (HBcAb) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• QTc >450 Millisekunden (ms) oder QTc > 480 ms für Teilnehmer mit Schenkelblock.