Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a krevního vzorku jedné vzestupné dávky GSK4771261 u zdravých účastníků a účastníků autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin

Kritéria zahrnutí:

Pro část A

• Tělesná hmotnost větší nebo rovna (>=) 45 kilogramům (kg) a bazální metabolický index (BMI) v rozmezí 19,5 až 32 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2), včetně.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.
• Účastníci, kteří jsou zjevně zdraví, jak je stanoveno lékařským hodnocením zkoušejícím nebo lékařsky kvalifikovaným zástupcem na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
• Ženy musí mít neplodnost

Pro část B:

• Tělesná hmotnost >=45 kg a BMI v rozmezí 19,5 až 32 kg/m^2 včetně.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, Potvrzená diagnóza ADPKD buď podle platných pokynů a/nebo genetických a zobrazovacích screeningových hodnocení.
• Účastníci s diagnózou ADPKD mohou mít komplikace nebo komorbidity přímo související s ADPKD, ale měli by být jinak zdraví, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů, klinického testování.
• Potvrzení známých kauzálních genetických mutací ADPKD v lokusech polycystické choroby ledvin (PKD)1 a/nebo PKD2 na základě genetického testování při screeningu.
• Mayo zobrazovací klasifikační skupiny 1A, 1B, 1C, 1D nebo 1E, jak byly hodnoceny pomocí informací shromážděných při screeningu.
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) větší nebo rovna (>=) 60 mililitrů za minutu na 1,73 m2 (ml/min/1,73 m^2) (na základě rovnice eGFR Chronické onemocnění ledvin – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]) a u pravidelného ošetřujícího lékaře účastníka nepředpokládá, že bude mít trvalý pokles o více než (>)10 procent (%) během následujících 12 měsíců .
• Intolerance léčby tolvaptanem, neochota zahájit léčbu tolvaptanem nebo nezpůsobilá pro léčbu tolvaptanem pro ADPKD.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a souhlasí s používáním antikoncepčních metod, jak bylo projednáno s lékařem studie.
• Žena ve fertilním věku (WOCBP) a žena ve fertilním věku (WONCBP) musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test před provedením vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) ve screeningovém období části B.
• WOCBP a WONCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum podle požadavků místních předpisů) do 24 hodin před první dávkou studijní intervence

Kritéria vyloučení:

Pro část A:

• Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, endokrinních, hematologických nebo neurologických poruch schopných významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léků; představovat riziko při užívání studovaného léku; nebo zasahování do interpretace dat.
• Historie malignity jakéhokoli typu.
• Anamnéza onemocnění ledvin nebo abnormalit ledvin nebo eGFR nižší než (<) 90 mililitrů za minutu na 1,73 m2 (ml/min/1,73 m^2) (na základě rovnice eGFR chronického onemocnění ledvin – Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021) při screeningu.
• Užívání léků na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po dobu účasti ve studii .
• Opravený interval QT (QTc) > 450 milisekund (ms). Účast v této studii by vedla ke ztrátě krve nebo krevních produktů přesahující 500 ml během 56 dnů.
• Současné zařazení nebo minulá účast na hodnoceném klinickém hodnocení, ve kterém byl hodnocený léčivý přípravek podáván v následujících časových obdobích před prvním dávkovacím dnem aktuální studie: 30 dnů, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnocený produkt, podle toho, co je delší.
• Expozice více než 4 hodnoceným léčivým přípravkům během 12 měsíců před podáním dávky.
• Významná alergie na humanizované monoklonální protilátky.
• Klinicky významné vícenásobné nebo závažné lékové alergie nebo závažné hypersenzitivní reakce po léčbě (včetně, ale bez omezení na ně, erythema multiforme major, lineární dermatózy imunoglobulinu A (IgA), toxické epidermální nekrolýzy a exfoliativní dermatitidy).
• Těhotná nebo kojící samice.
• Současná nebo předchozí diagnóza diabetes mellitus (DM) (typ 1 nebo typ 2).
• Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) >= 48 milimolů na mol (mmol/mol) (>=6,5 %) při screeningu.
• Zlomenina kosti během 6 měsíců před screeningem nebo přítomnost známé nevyřešené nebo neúplně vyřešené zlomeniny.
• Pozitivní předklinický screening drog/alkoholu, včetně tetrahydrokanabinolu.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Důkaz infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) u závažného akutního respiračního syndromu, jak bylo stanoveno místními diagnostickými postupy.
• Důkazy při screeningu klinicky významné hematologické poruchy (ovlivňující hemoglobin, červené krvinky [RBC], bílé krvinky [WBC] nebo krevní destičky) nebo abnormální parametry srážení krve.
• Pravidelné užívání rekreačních drog, včetně látek obsahujících tetrahydrokanabinol.
• Účastníci, kteří se během studijních návštěv nebo přenocování nemohou zdržet kouření, vapování nebo užívání jiných tabákových výrobků.
• Špatný periferní žilní přístup při vizuální kontrole (pouze kohorta(y) intravenózního [IV] podávání).
• Průměrný týdenní příjem větší než (>) 14 jednotek alkoholu Spojeného království (UK). Jedna britská jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitru (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.
• Citlivost na jakékoli intervence studie nebo jejich složky nebo alergie na léky nebo jiné alergie, které podle názoru zkoušejícího (nebo lékařského monitoru) kontraindikují účast ve studii.
• Použití jakýchkoli produktů určených k léčbě zdravotních stavů, které nejsou schváleny příslušnými zdravotnickými úřady v dané zemi nebo regionu (například bylinné léky, zdravotní doplňky, tradiční medicína, homeopatické léky atd.).
• Alanin transamináza (ALT) >1,5x horní hranice normálu (ULN).
• Celkový bilirubin >1,5xULN; Účastníci s Gilbertovým syndromem mohou být zahrnuti s celkovým bilirubinem <=3,0xULN, pokud je přímý bilirubin <=1,0xULN.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu ribonukleové kyseliny (RNA) na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.

Část B:

• Přítomnost aktivních, klinicky významných kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, gastrointestinálních, endokrinních, hematologických nebo neurologických poruch, s výjimkou ADPKD, schopných významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léčiv; představovat riziko při užívání studovaného léku; nebo zasahování do interpretace dat.
• Klinicky významný abnormální krevní tlak (TK), tj. pokud účastník neužívá antihypertenzní léčbu: systolický TK >= 160 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický TK >= 90 mmHg; nebo Pokud je u účastníka zaveden stabilní režim antihypertenziv: systolický TK >= 160 mmHg a/nebo diastolický TK >=90 mmHg při léčbě.
• Lymfom, leukémie nebo jakákoli malignita během posledních 5 let s výjimkou bazaliomů nebo spinocelulárních epiteliálních karcinomů kůže, které byly resekovány bez známek recidivy nebo metastatického onemocnění po dobu 3 let.
• Rakovina prsu za posledních 10 let.
• Užívání léků na předpis i bez předpisu, včetně vitamínů A, B, C, E, K, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po dobu účasti ve studii. Paracetamol v dávkách <= 4 gramy za 24 hodin (g/24 hodin) je povolen pro použití kdykoli během studie.
• Kontraindikace nebo neochota podstoupit vyšetření MRI (např. přítomnost kovového implantátu nekompatibilního s MRI).
• Vrozená absence jedné ledviny.
• Intervence cysty ledvin, jako je aspirace cysty nebo fenestrace cysty během 12 týdnů před screeningem a během období screeningu, nebo takové intervence plánované nebo předpokládané během období sledování.
• Akutní symptomatické krvácení z cyst ledvin nebo infekce během 12 týdnů před screeningem.
• Důkaz současné, chronické nebo opakující se infekce ledvin nebo jater cystou.
• Odhadovaná proteinurie > 1 g/24 hodin při screeningu a/nebo před podáním dávky (den -7 až den -1).
• Abnormální analýza moči svědčící pro klinicky významné glomerulární onemocnění nebo infekci močových cest.
• Přítomnost známých ledvinových nebo jaterních konkrementů nebo jejich symptomů při screeningu.
• Léčba tolvaptanem během 6 měsíců před screeningem.
• Účast v této studii by vedla ke ztrátě krve nebo krevních produktů přesahující 500 ml během 56 dnů.
• Současné zařazení nebo minulá účast na hodnoceném klinickém hodnocení, ve kterém byl hodnocený léčivý přípravek podáván v následujících časových obdobích před prvním dávkovacím dnem aktuální studie: 30 dnů, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnocený produkt, podle toho, co je delší.
• Expozice více než 4 hodnoceným léčivým přípravkům během 12 měsíců před podáním dávky.
• Významná alergie na humanizované monoklonální protilátky.
• Klinicky významné vícenásobné nebo závažné lékové alergie nebo závažné hypersenzitivní reakce po léčbě (včetně, ale bez omezení na ně, erythema multiforme major, lineární dermatózy imunoglobulinu A (IgA), toxické epidermální nekrolýzy a exfoliativní dermatitidy).
• Těhotná nebo kojící samice.
• Současná nebo předchozí diagnóza diabetes mellitus (DM) (typ 1 nebo typ 2).
• HbA1c >= 48 milimolů na mol (mmol/mol) (>=6,5 %) při screeningu.
• Zlomenina kosti během 6 měsíců před screeningem nebo přítomnost známé nevyřešené nebo neúplně vyřešené zlomeniny.
• Pozitivní předklinický screening drog/alkoholu, včetně tetrahydrokanabinolu.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Důkaz infekce SARS-CoV-2 podle místních diagnostických postupů.
• Důkazy při screeningu klinicky významné hematologické poruchy (ovlivňující hemoglobin, červené krvinky, bílé krvinky nebo krevní destičky) nebo abnormální parametry srážení krve.
• Pravidelné užívání rekreačních drog, včetně látek obsahujících tetrahydrokanabinol.
• Účastníci, kteří se během studijních návštěv nebo přenocování nemohou zdržet kouření, vapování nebo užívání jiných tabákových výrobků.
• Špatný periferní žilní přístup při vizuální kontrole (pouze kohorta(y) IV podání).
• Průměrný týdenní příjem větší než (>) 14 jednotek alkoholu ve Spojeném království. Jedna britská jednotka odpovídá 8 gramům alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin.
• Citlivost na jakékoli intervence studie nebo jejich složky nebo alergie na léky nebo jiné alergie, které podle názoru zkoušejícího (nebo lékařského monitoru) kontraindikují účast ve studii.
• Použití jakýchkoli produktů určených k léčbě zdravotních stavů, které nejsou schváleny příslušnými zdravotnickými úřady v dané zemi nebo regionu (například bylinné léky, zdravotní doplňky, tradiční medicína, homeopatické léky atd.).
• Alanin transamináza (ALT) >1,5x horní hranice normálu (ULN).
• Celkový bilirubin >1,5xULN; Účastníci s Gilbertovým syndromem mohou být zahrnuti s celkovým bilirubinem <=3,0xULN, pokud je přímý bilirubin <=1,0xULN.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Přítomnost HBsAg a/nebo (HBcAb při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• QTc > 450 milisekund (ms) nebo QTc > 480 ms pro účastníky s blokem větvení svazku.