Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e il campione di sangue di una singola dose crescente di GSK4771261 in partecipanti sani e partecipanti con malattia renale policistica autosomica dominante

Criteri di inclusione:

Per la parte A

• Peso corporeo maggiore o uguale a (>=) 45 chilogrammi (kg) e indice metabolico basale (BMI) compreso tra 19,5 e 32 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2), compreso.
• In grado di dare il consenso informato firmato.
• Partecipanti che sono palesemente sani come determinato dalla valutazione medica da parte dello sperimentatore o di un designato medico qualificato sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico, dei test di laboratorio e del monitoraggio cardiaco.
• Le donne devono essere in età non fertile

Per la parte B:

• Peso corporeo >=45 kg e BMI compreso tra 19,5 e 32 kg/m^2 inclusi.
• In grado di fornire il consenso informato firmato. Diagnosi confermata di ADPKD mediante linee guida applicabili e/o valutazioni di screening genetico e di imaging.
• I partecipanti con diagnosi di ADPKD possono avere complicazioni o comorbidità direttamente correlate all'ADPKD ma dovrebbero essere altrimenti sani come determinato dallo sperimentatore o dal designato qualificato dal punto di vista medico sulla base di una valutazione medica che comprende anamnesi, esame fisico, test di laboratorio, test clinici.
• Conferma di mutazioni genetiche causali note dell'ADPKD nei loci della malattia del rene policistico (PKD) 1 e/o PKD2 sulla base di test genetici allo screening.
• Gruppi di classificazione dell'imaging Mayo 1A, 1B, 1C, 1D o 1E valutati utilizzando le informazioni raccolte durante lo screening.
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) maggiore o uguale a (>=) 60 millilitri al minuto per 1,73 metri quadrati (mL/min/1,73 m^2) (basato sull'equazione eGFR della malattia renale cronica - Epidemiology Collaboration [CKD-EPI 2021]) e il medico curante abituale del partecipante non prevede un declino prolungato superiore al (>) 10% (%) nei successivi 12 mesi .
• Intolleranti al trattamento con tolvaptan, non disposti a iniziare il trattamento con tolvaptan o non idonei al trattamento con tolvaptan per l'ADPKD.
• Una partecipante di sesso femminile può partecipare se non è incinta o non allatta al seno e accetta di utilizzare metodi contraccettivi come discusso con il medico dello studio.
• La donna in età fertile (WOCBP) e la donna in età non fertile (WONCBP) devono avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo prima dell'esecuzione della risonanza magnetica (MRI) nel periodo di screening della Parte B.
• Un WOCBP e un WONCBP devono avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina o siero come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento in studio

Criteri di esclusione:

Per la parte A:

• Storia o presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, renali, gastrointestinali, endocrini, ematologici o neurologici in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; costituire un rischio durante l'assunzione del farmaco in studio; o interferire con l’interpretazione dei dati.
• Storia di tumori maligni di qualsiasi tipo.
• Storia di malattia renale o anomalie renali o eGFR inferiore a (<) 90 millilitri al minuto per 1,73 metri quadrati (mL/min/1,73 m^2) (basato sull'equazione eGFR della malattia renale cronica-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021) allo screening.
• Uso di farmaci soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione, comprese vitamine, integratori erboristici e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata della partecipazione allo studio .
• Intervallo QT corretto (QTc)>450 millisecondi (msec). La partecipazione a questo studio comporterebbe una perdita di sangue o di emoderivati ​​superiore a 500 ml entro 56 giorni.
• Arruolamento attuale o partecipazione passata a uno studio clinico sperimentale in cui un medicinale sperimentale è stato somministrato nei seguenti periodi di tempo prima del primo giorno di somministrazione dello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o due volte la durata dell'effetto biologico di il prodotto in sperimentazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Esposizione a più di 4 medicinali sperimentali nei 12 mesi precedenti la somministrazione.
• Allergia significativa agli anticorpi monoclonali umanizzati.
• Allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi lineare da immunoglobulina A (IgA), necrolisi epidermica tossica e dermatite esfoliativa).
• Femmina in gravidanza o in allattamento.
• Diagnosi attuale o precedente di diabete mellito (DM) (tipo 1 o tipo 2).
• Emoglobina glicosilata (HbA1c) >= 48 millimoli per mole (mmol/mol) (>= 6,5%) allo screening.
• Frattura ossea entro 6 mesi prima dello screening o presenza di una frattura nota non risolta o risolta in modo incompleto.
• Screening farmaco/alcol positivo nello studio preclinico, incluso il tetraidrocannabinolo.
• Test positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Evidenza di infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2), come determinato dalle procedure diagnostiche locali.
• Evidenza allo screening di disturbi ematologici clinicamente significativi (che colpiscono l'emoglobina, i globuli rossi [RBC], i globuli bianchi [WBC] o le piastrine) o parametri di coagulazione del sangue anomali.
• Uso regolare di droghe ricreative, comprese sostanze contenenti tetraidrocannabinolo.
• Partecipanti che non sono in grado di astenersi dal fumare, svapare o utilizzare altri prodotti del tabacco durante le visite di studio o i pernottamenti.
• Scarso accesso venoso periferico mediante ispezione visiva (solo coorte/i di somministrazione endovenosa [IV]).
• Consumo medio settimanale superiore a (>) 14 unità di alcol nel Regno Unito (UK). Un'unità del Regno Unito equivale a 8 grammi (g) di alcol: mezza pinta (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di superalcolico.
• Sensibilità a qualsiasi intervento dello studio, o ai suoi componenti, o allergia a farmaci o altre allergie che, a giudizio dello sperimentatore (o del monitor medico), controindica la partecipazione allo studio.
• Utilizzo di prodotti destinati al trattamento di condizioni mediche non approvati dall'autorità sanitaria governativa in un determinato paese o regione (ad esempio fitoterapia, integratori sanitari, medicina tradizionale, rimedi omeopatici, ecc.).
• Alanina transaminasi (ALT) >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina totale >1,5xULN; I partecipanti con la sindrome di Gilbert possono essere inclusi con bilirubina totale <= 3,0xULN purché la bilirubina diretta sia <= 1,0xULN.
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o di calcoli biliari asintomatici).
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o dell'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Risultato positivo del test dell'acido ribonucleico (RNA) per l'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.

Parte B:

• Presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, gastrointestinali, endocrini, ematologici o neurologici attivi e clinicamente significativi, ad eccezione dell'ADPKD, in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; costituire un rischio durante l'assunzione del farmaco in studio; o interferire con l’interpretazione dei dati.
• Pressione arteriosa anomala (BP) clinicamente significativa, ovvero se il partecipante non sta assumendo terapia antipertensiva: pressione arteriosa sistolica >= 160 millimetri di mercurio (mmHg) e/o pressione diastolica >= 90 mmHg; o Se il partecipante segue un regime stabile di farmaci antipertensivi: pressione sistolica durante il trattamento >= 160 mmHg e/o pressione diastolica >= 90 mmHg.
• Linfoma, leucemia o qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni ad eccezione dei carcinomi basocellulari o epiteliali squamosi della pelle che sono stati resecati senza evidenza di recidiva o malattia metastatica per 3 anni.
• Cancro al seno negli ultimi 10 anni.
• Uso di farmaci soggetti a prescrizione e non soggetti a prescrizione, comprese le vitamine A, B, C, E, K, integratori erboristici e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose di farmaco in studio e per la durata della partecipazione allo studio. È consentito l'uso del paracetamolo a dosi <= 4 grammi per 24 ore (g/24 ore) in qualsiasi momento durante lo studio.
• Controindicazione o riluttanza a sottoporsi alla scansione MRI (ad esempio, presenza di un impianto metallico incompatibile con la MRI).
• Assenza congenita di un rene.
• Interventi su cisti renali come aspirazione di cisti o fenestrazione di cisti nelle 12 settimane precedenti lo screening e durante il periodo di screening, o interventi pianificati o anticipati durante il periodo di follow-up.
• Emorragia o infezione acuta di cisti renale sintomatica nelle 12 settimane precedenti lo screening.
• Evidenza di infezione cistica renale o epatica attuale, cronica o ricorrente.
• Proteinuria stimata >1g/24 ore allo screening e/o pre-dose (dal giorno -7 al giorno -1).
• Analisi delle urine anomale indicative di malattia glomerulare clinicamente significativa o infezione del tratto urinario.
• Presenza di calcoli renali o epatici noti, o relativi sintomi, allo screening.
• Trattamento con tolvaptan entro 6 mesi prima dello screening.
• La partecipazione a questo studio comporterebbe una perdita di sangue o di emoderivati ​​superiore a 500 ml entro 56 giorni.
• Arruolamento attuale o partecipazione passata a uno studio clinico sperimentale in cui un medicinale sperimentale è stato somministrato nei seguenti periodi di tempo prima del primo giorno di somministrazione dello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o due volte la durata dell'effetto biologico di il prodotto in sperimentazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Esposizione a più di 4 medicinali sperimentali nei 12 mesi precedenti la somministrazione.
• Allergia significativa agli anticorpi monoclonali umanizzati.
• Allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi lineare da immunoglobulina A (IgA), necrolisi epidermica tossica e dermatite esfoliativa).
• Femmina in gravidanza o in allattamento.
• Diagnosi attuale o precedente di diabete mellito (DM) (tipo 1 o tipo 2).
• HbA1c >= 48 millimoli per mole (mmol/mol) (>=6,5%) allo screening.
• Frattura ossea entro 6 mesi prima dello screening o presenza di una frattura nota non risolta o risolta in modo incompleto.
• Screening farmaco/alcol positivo nello studio preclinico, incluso il tetraidrocannabinolo.
• Test positivo per gli anticorpi HIV.
• Evidenza di infezione da SARS-CoV-2, come determinato dalle procedure diagnostiche locali.
• Evidenza allo screening di disturbi ematologici clinicamente significativi (che colpiscono l'emoglobina, i globuli rossi, i globuli bianchi o le piastrine) o parametri di coagulazione del sangue anomali.
• Uso regolare di droghe ricreative, comprese sostanze contenenti tetraidrocannabinolo.
• Partecipanti che non sono in grado di astenersi dal fumare, svapare o utilizzare altri prodotti del tabacco durante le visite di studio o i pernottamenti.
• Scarso accesso venoso periferico mediante ispezione visiva (solo coorte(i) di somministrazione IV).
• Consumo medio settimanale superiore a (>) 14 unità alcoliche nel Regno Unito. Un'unità del Regno Unito equivale a 8 grammi di alcol: mezza pinta (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di superalcolico.
• Sensibilità a qualsiasi intervento dello studio, o ai suoi componenti, o allergia a farmaci o altre allergie che, a giudizio dello sperimentatore (o del monitor medico), controindica la partecipazione allo studio.
• Utilizzo di prodotti destinati al trattamento di condizioni mediche non approvati dall'autorità sanitaria governativa in un determinato paese o regione (ad esempio fitoterapia, integratori sanitari, medicina tradizionale, rimedi omeopatici, ecc.).
• Alanina transaminasi (ALT) >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina totale >1,5xULN; I partecipanti con la sindrome di Gilbert possono essere inclusi con bilirubina totale <= 3,0xULN purché la bilirubina diretta sia <= 1,0xULN.
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o di calcoli biliari asintomatici).
• Presenza di HBsAg e/o (HBcAb allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.
• QTc >450 millisecondi (msec) o QTc > 480 msec per i partecipanti con blocco di branca.