Tutkimus GSK4771261:n yhden nousevan annoksen turvallisuuden, siedettävyyden ja verinäytteen arvioimiseksi terveillä osallistujilla ja autosomaalisesti dominoivaan monirakkuiseen munuaistautiin osallistuneilla

Sisällön kriteerit:

Osaa A varten

• Ruumiinpaino suurempi tai yhtä suuri (>=) 45 kilogrammaa (kg) ja perusaineenvaihduntaindeksi (BMI) välillä 19,5–32 kilogrammaa neliömetriä kohden (kg/m^2), mukaan lukien.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen.
• Osallistujat, jotka ovat avoimesti terveitä tutkijan tai lääketieteellisesti pätevän henkilön suorittaman lääketieteellisen arvioinnin perusteella, joka perustuu sairaushistoriaan, fyysiseen tutkimukseen, laboratoriotutkimuksiin ja sydämen seurantaan.
• Naisten on oltava ei-hedelmöitysikäisiä

Osa B:

• Ruumiinpaino >=45 kg ja BMI välillä 19,5-32 kg/m^2, mukaan lukien.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, Vahvistettu ADPKD-diagnoosi joko sovellettavien ohjeiden ja/tai geneettisten ja kuvantamisseulontaarvioiden perusteella.
• Osallistujilla, joilla on diagnosoitu ADPKD, voi olla komplikaatioita tai muita sairauksia, jotka liittyvät suoraan ADPKD:hen, mutta heidän tulee olla muutoin terveitä, kuten tutkija tai lääketieteellisesti pätevä henkilö on määritellyt lääketieteellisen arvioinnin perusteella, mukaan lukien sairaushistoria, fyysinen tutkimus ja laboratoriotestit, kliiniset testaukset.
• Vahvistus tunnetuista ADPKD-syyperäisistä geneettisistä mutaatioista polykystisen munuaistaudin (PKD)1- ja/tai PKD2-lokuksissa seulonnan yhteydessä tehtyjen geenitestien perusteella.
• Mayo-kuvantamisen luokitusryhmät 1A, 1B, 1C, 1D tai 1E seulonnassa kerättyjen tietojen perusteella arvioituna.
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) vähintään (>=) 60 millilitraa minuutissa per 1,73 neliömetriä (ml/min/1,73 m^2) (perustuu kroonisen munuaissairauden epidemiologiseen yhteistyöhön [CKD-EPI 2021] eGFR-yhtälöön) eikä osallistujan säännöllinen hoitava lääkäri odota sen jatkuvan yli (>)10 prosentin (%) laskun seuraavan 12 kuukauden aikana .
• Ei siedä tolvaptaanihoitoa, ei halua aloittaa tolvaptaanihoitoa tai ei kelpaa tolvaptaanihoitoon ADPKD:n vuoksi.
• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja suostuu käyttämään ehkäisymenetelmiä tutkimuslääkärin kanssa neuvotellen.
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella (WOCBP) ja naisella, joka ei ole raskaana (WONCBP) on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti ennen magneettikuvauksen (MRI) tekemistä osan B seulontajakson aikana.
• WOCBP:llä ja WONCBP:llä on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa tai seerumi paikallisten määräysten mukaisesti) 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta

Poissulkemiskriteerit:

Osa A:

• Aiemmat tai esiintyvät sydän- ja verisuoni-, hengitys-, maksa-, munuaisten, maha-suolikanavan, endokriiniset, hematologiset tai neurologiset häiriöt, jotka voivat merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatiota; muodostaa riskin tutkimuslääkettä käytettäessä; tai häiritsee tietojen tulkintaa.
• Minkä tahansa tyyppinen pahanlaatuisuus historiassa.
• Aiemmin munuaissairaus tai munuaisten poikkeavuudet tai eGFR alle (<) 90 millilitraa minuutissa 1,73 neliömetriä kohden (ml/min/1,73m^2) (perustuu krooniseen munuaissairauteen - Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] 2021 eGFR-yhtälö) seulonnassa.
• Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden, mukaan lukien vitamiinit, yrtti- ja ravintolisät (mukaan lukien mäkikuisma) käyttö 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tutkimukseen osallistumisen ajan .
• QT-aika korjattu (QTc)> 450 millisekuntia (ms). Tähän tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden menetykseen 56 päivän sisällä.
• Nykyinen ilmoittautuminen tai aiempi osallistuminen kliiniseen tutkimukselliseen tutkimukseen, jossa tutkimuslääkettä annettiin seuraavina ajanjaksoina ennen nykyisen tutkimuksen ensimmäistä annostuspäivää: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen biologisen vaikutuksen kesto. tutkimustuote sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Altistuminen yli 4 tutkittavalle lääkkeelle 12 kuukauden aikana ennen annostelua.
• Merkittävä allergia humanisoiduille monoklonaalisille vasta-aineille.
• Kliinisesti merkittävät useat tai vakavat lääkeaineallergiat tai vakavat hoidon jälkeiset yliherkkyysreaktiot (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, erythema multiforme major, lineaarinen immunoglobuliini A (IgA) -dermatoosi, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja eksfoliatiivinen ihotulehdus).
• Raskaana oleva tai imettävä nainen.
• Nykyinen tai aikaisempi diabetes melliitin (DM) diagnoosi (tyyppi 1 tai tyyppi 2).
• Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) >= 48 millimoolia per mooli (mmol/mol) (>=6,5 %) seulonnassa.
• Luunmurtuma 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai tiedossa parantumaton tai epätäydellisesti parantunut murtuma.
• Positiivinen prekliininen lääke/alkoholitutkimus, mukaan lukien tetrahydrokannabinoli.
• Positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetesti.
• Todisteet vakavasta akuutista hengitystieoireyhtymän koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -infektiosta paikallisten diagnostisten menetelmien mukaan.
• Seulonnassa näyttöä kliinisesti merkittävästä hematologisesta häiriöstä (vaikuttaa hemoglobiiniin, punasoluihin [RBC], valkosoluihin [WBC] tai verihiutaleisiin) tai epänormaaleista veren hyytymisparametreista.
• Huumeiden säännöllinen käyttö, mukaan lukien tetrahydrokannabinolia sisältävät aineet.
• Osallistujat, jotka eivät pysty olemaan tupakoimatta, höyrystämättä tai käyttämästä muita tupakkatuotteita opintovierailujen tai yöpymisen aikana.
• Huono perifeerinen laskimopääsy silmämääräisen tarkastuksen perusteella (vain suonensisäisen [IV] antokohortti(t)).
• Keskimääräinen viikoittainen alkoholin saanti yli (>) 14 Yhdistyneen kuningaskunnan (UK) alkoholiyksikköä. Yksi Iso-Britannian yksikkö vastaa 8 grammaa (g) alkoholia: puolituoppia (noin 240 ml) olutta, 1 lasillista (125 ml) viiniä tai 1 (25 ml) mittaa väkevää alkoholia.
• Herkkyys jollekin tutkimusinterventiolle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan (tai lääkärin valvojan) mielestä on vasta-aiheinen tutkimukseen osallistumiselle.
• Sellaisten sairauksien hoitoon tarkoitettujen tuotteiden käyttö, joita ei ole hyväksynyt tietyn maan tai alueen johtava terveysviranomainen (esimerkiksi kasviperäiset lääkkeet, terveyslisät, perinteinen lääketiede, homeopaattiset lääkkeet jne.).
• Alaniinitransaminaasi (ALT) > 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
• Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN; Osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, voidaan sisällyttää kokonaisbilirubiiniin <=3,0 x ULN, kunhan suora bilirubiini on <=1,0 x ULN.
• Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä).
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBcAb) esiintyminen seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetestitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Positiivinen C-hepatiitti Ribonukleiinihappo (RNA) -testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

Osa B:

• Aktiivisten, kliinisesti merkittävien kardiovaskulaaristen, hengitysteiden, maksan, maha-suolikanavan, endokriinisten, hematologisten tai neurologisten häiriöiden esiintyminen ADPKD:tä lukuun ottamatta, jotka voivat merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatiota; muodostaa riskin tutkimuslääkettä käytettäessä; tai häiritsee tietojen tulkintaa.
• Kliinisesti merkitsevä epänormaali verenpaine (BP), eli jos osallistuja ei käytä verenpainetta alentavaa hoitoa: systolinen verenpaine >= 160 elohopeamillimetriä (mmHg) ja/tai diastolinen verenpaine >= 90 mmHg; tai Jos osallistujalla on vakaa verenpainelääke/-lääkkeiden hoito: hoidonaikainen systolinen verenpaine >= 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine >=90 mmHg.
• Lymfooma, leukemia tai mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyövät, jotka on leikattu ilman merkkejä uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä 3 vuoteen.
• Rintasyöpä viimeisen 10 vuoden aikana.
• Reseptilääkkeiden ja reseptivapaiden lääkkeiden, mukaan lukien A-, B-, C-, E-, K-vitamiinit, yrtti- ja ravintolisät (mukaan lukien mäkikuisma) käyttö 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä annosta tutkimukseen osallistumisen ajan. Parasetamolia annoksina <= 4 grammaa/24 tuntia (g/24 tuntia) saa käyttää milloin tahansa tutkimuksen aikana.
• Vasta-aihe tai haluttomuus tehdä MRI-skannaus (esim. magneettikuvauksen kanssa yhteensopimaton metalli-implantti).
• Synnynnäinen yhden munuaisen puuttuminen.
• Munuaiskystatoimenpiteet, kuten kysta-aspiraatio tai kystafenestraatio 12 viikon sisällä ennen seulontaa ja seulontajakson aikana, tai sellaiset toimenpiteet, jotka on suunniteltu tai odotettavissa seurantajakson aikana.
• Akuutti oireinen munuaiskystaverenvuoto tai -infektio 12 viikon sisällä ennen seulontaa.
• Todisteet nykyisestä, kroonisesta tai toistuvasta munuais- tai maksakystainfektiosta.
• Arvioitu proteinuria > 1 g/24 tuntia seulonnassa ja/tai ennen annosta (päivä -7 - päivä -1).
• Epänormaali virtsan analyysi, joka viittaa kliinisesti merkittävään munuaiskerässairauteen tai virtsatieinfektioon.
• Tunnettujen munuais- tai maksakivien tai niiden oireiden esiintyminen seulonnassa.
• Hoito tolvaptaanilla 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
• Tähän tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden menetykseen 56 päivän sisällä.
• Nykyinen ilmoittautuminen tai aiempi osallistuminen kliiniseen tutkimukselliseen tutkimukseen, jossa tutkimuslääkettä annettiin seuraavina ajanjaksoina ennen nykyisen tutkimuksen ensimmäistä annostuspäivää: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen biologisen vaikutuksen kesto. tutkimustuote sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Altistuminen yli 4 tutkittavalle lääkkeelle 12 kuukauden aikana ennen annostelua.
• Merkittävä allergia humanisoiduille monoklonaalisille vasta-aineille.
• Kliinisesti merkittävät useat tai vakavat lääkeaineallergiat tai vakavat hoidon jälkeiset yliherkkyysreaktiot (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, erythema multiforme major, lineaarinen immunoglobuliini A (IgA) -dermatoosi, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja eksfoliatiivinen ihotulehdus).
• Raskaana oleva tai imettävä nainen.
• Nykyinen tai aikaisempi diabetes melliitin (DM) diagnoosi (tyyppi 1 tai tyyppi 2).
• HbA1c >= 48 millimoolia per mooli (mmol/mol) (>=6,5 %) seulonnassa.
• Luunmurtuma 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai tiedossa parantumaton tai epätäydellisesti parantunut murtuma.
• Positiivinen prekliininen lääke/alkoholitutkimus, mukaan lukien tetrahydrokannabinoli.
• Positiivinen HIV-vasta-ainetesti.
• Näyttö SARS-CoV-2-infektiosta paikallisten diagnostisten menetelmien mukaan.
• Seulonnassa näyttöä kliinisesti merkittävästä hematologisesta häiriöstä (vaikuttaa hemoglobiiniin, punasoluihin, valkosoluihin tai verihiutaleisiin) tai epänormaaleja veren hyytymisparametreja.
• Huumeiden säännöllinen käyttö, mukaan lukien tetrahydrokannabinolia sisältävät aineet.
• Osallistujat, jotka eivät pysty olemaan tupakoimatta, höyrystämättä tai käyttämästä muita tupakkatuotteita opintovierailujen tai yöpymisen aikana.
• Huono pääsy perifeeriseen laskimoon silmämääräisen tarkastuksen perusteella (vain IV-annostelukohortit).
• Keskimääräinen viikoittainen alkoholin saanti yli (>) 14 yksikköä Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Yksi Iso-Britannian yksikkö vastaa 8 grammaa alkoholia: puoli tuoppia (noin 240 ml) olutta, 1 lasillinen (125 ml) viiniä tai 1 (25 ml) annos väkevää alkoholia.
• Herkkyys jollekin tutkimusinterventiolle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan (tai lääkärin valvojan) mielestä on vasta-aiheinen tutkimukseen osallistumiselle.
• Sellaisten sairauksien hoitoon tarkoitettujen tuotteiden käyttö, joita ei ole hyväksynyt tietyn maan tai alueen johtava terveysviranomainen (esimerkiksi kasviperäiset lääkkeet, terveyslisät, perinteinen lääketiede, homeopaattiset lääkkeet jne.).
• Alaniinitransaminaasi (ALT) > 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
• Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN; Osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, voidaan sisällyttää kokonaisbilirubiiniin <=3,0 x ULN, kunhan suora bilirubiini on <=1,0 x ULN.
• Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä).
• HBsAg:n ja/tai (HBcAb:n läsnäolo seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetestitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Positiivinen C-hepatiitti-RNA-testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• QTc > 450 millisekuntia (ms) tai QTc > 480 ms osallistujille, joilla on nippuhaaralohko.