Tarlatamab i avanceret delta-lignende 3 (DLL3) -udtrykkende tumorer inklusive neuroendokrine neoplasmer

Inkluderingskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Deltageren har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
2. Mand eller kvinde ≥ 18 år og villig og i stand til at give informeret samtykke.

3. Histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet bortset fra de novo (dvs. ikke-transformeret) SCLC eller NEPC. Skal være trin IV (metastatisk); Deltagere med fase III -sygdom er berettiget, forudsat at de ikke er kandidater til operation og/eller strålebehandling med helbredende intentioner. Acceptable tumortyper inkluderer følgende:

   • Lav- og mellemgradigt neuroendokrint karcinom (inklusive carcinoid og atypisk carcinoid)
   • Gastroenteropancreatic Nen
   • Stor celle neuroendokrin karcinom
   • SCLC transformeret fra tidligere behandlet NSCLC
   • Ekstrapulmonært småcellet karcinom, med undtagelse af NEPC
   • Enhver anden tumortype, der opfylder stadie- og DLL3-positivitetskriterier

4. Positiv DLL3-ekspression ved immunhistokemi på tumorbiopsi.

   • Positiv DLL3 -ekspression, med henblik på denne undersøgelse, defineret som mindst 25% for deltagere, der tilmelder sig fase 1 eller 1% for deltagere, der tilmelder sig fase 2.

5. Deltagerne skal være kommet frem på eller efter mindst en terapilinje, hvis der findes en standard for plejeterapi for tumortypen.
6. Målbar sygdom, i henhold til RECIST 1.1
7. ECOG-præstationsstatus på 0-1.
8. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 3 nedenfor. Systemlaboratorieværdi Hematologisk absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1,0 x 109/L blodplader ≥ 100 x 109/L hemoglobin ≥ 9 g/dl Nyrestat estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) baseret på modifikation af diæt i nyresygdom (MDRD) ≥ 30 ml/min/1,73 M2 lever serum total bilirubin ≤ 1,5 x Uln, med undtagelse af deltagere med Gilberts sygdom AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 x Uln≤ 5 x Uln for patienter med levermetastase eller primær leverkræftkoagulering International Normaliseret forhold (INR (INR ) eller protrombin -tid (PT) og aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,5 x Uln, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, og derefter kun så længe som PT eller PTT er inden for terapeutisk række tilsigtede anvendelse af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

Sygdomsrelateret

1. Diagnose af SCLC (med undtagelse af SCLC transformeret fra tidligere behandlet NSCLC) eller NEPC.
2. Tumorprøve kan ikke evalueres for DLL3-ekspression, eller tumor har DLL3-overfladeekspression < 1 % ved immunhistokemi.
3. Progressive eller symptomatiske hjernemetastaser. Hjernemetastaser, der er udstrålet, er asymptomatiske, og på en stabil eller faldende dosis af steroider er tilladt. Leptomeningeal sygdom er udelukket.

4. Tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis. Undtagelse: lungebetændelse relateret til tidligere strålebehandling, der er grad 1 og stabil eller i bedring uden behandling.

   Forudgående/Samtidig terapi

5. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det kun er tilmeldt i opfølgningsperioden eller et observationsstudie. Brug af nogen forsøgsbehandling mod kræft må ikke være modtaget inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.

6. Enhver kemoterapi, antistofkonjugat eller immunterapi til kræftbehandling inden for de foregående 21 dage, eller små molekylære inhibitorer inden for de foregående 7 dage.

   • Stereotaktisk, palliativ stråling for symptomatiske knoglemetastaser er acceptabel uden en udvaskning.

   • Stereotaktisk hjernestråling til asymptomatiske hjernemetastaser er acceptabel med en 7-dages udvaskning.

7. Tidligere terapi med enhver selektiv hæmmer af DLL3 -stien.
8. Tidligere historie med alvorlige eller livstruende begivenheder fra enhver immunmedieret terapi.
9. Modtager systemisk kortikosteroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før indskrivning. Lavdosis kortikosteroider (prednison ≤ 10 mg pr. dag eller tilsvarende er tilladt)
10. Større kirurgiske indgreb inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.

11. Behandling med levende virus, herunder levende dæmpet vaccination, inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling. Inaktive vacciner (f.eks. Ikke-levende eller ikke-replikerende middel) og levende virale ikke-replikerende vacciner inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Andre medicinske tilstande

12. Anamnese med anden malignitet inden for de seneste 2 år, med følgende undtagelser:

    • Malignitet behandlet med helbredende hensigt før indskrivning, uden kendt aktiv sygdom og føltes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge efter samtale med den medicinske monitor.

    • Tilstrækkeligt behandlet hudkræft ikke-melanom eller Lentigo Maligna uden bevis for sygdom.
    • Tilstrækkeligt behandlet cervikal karcinom in situ uden bevis for sygdom.
    • Tilstrækkeligt behandlet duktalt brystkarcinom in situ uden tegn på sygdom.
    • Prostatisk intraepithelial neoplasi uden bevis for prostatacancer.
    • Tilstrækkeligt behandlet urothelial papillær ikke -invasivt karcinom eller karcinom in situ.
13. Anamnese med myokardieinfarkt og/eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association, klasse II) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
14. Anamnese med arteriel trombose (f.eks. slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

15. Human immundefektvirus (HIV) infektion.

    • Deltagere med HIV -infektion på antiviral terapi og uopdagelig viral belastning er tilladt med et krav til regelmæssig overvågning for reaktivering i behandlingsvarigheden på undersøgelsen pr. Lokale eller institutionelle retningslinjer

16. Aktiv hepatitis C-infektion.

    • Defineret som deltagere med detekterbart hepatitis C -antistof [HCV AB] og hepatitis C -virus [HCV] RNA -viral belastning over kvantificeringsgrænsen

    • Deltagere med tilstedeværelse af HCV-antistof (HCV Ab-positiv) og HCV RNA-virusbelastning under kvantificeringsgrænsen (HCV RNA-negativ) med eller uden forudgående behandling er tilladt

17. Aktiv hepatitis B -infektion. • Defineret som tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen [HBsAg-positiv] og hepatitis B-virus [HBV] DNA-viral belastning over kvantificeringsgrænsen [HBV DNA-positiv] • Deltagere med opløst HBV-infektion defineret som fravær af HBV-overfladeantigen (HBSAG- Negativt) og tilstedeværelse af HBV-kerneantistof (anti-HBC-positiv) efterfulgt af en HBV-DNA-viral belastning under kvantificeringsgrænsen (HBV DNA-negativ) er tilladt med et krav om regelmæssig overvågning for reaktivering for behandlingsvarigheden i undersøgelsen og vurdering af behovet for HBV -profylaksebehandling pr. Lokale eller institutionelle retningslinjer.

    • Deltagere med kronisk HBV-infektion inaktive bærere tilstand, defineret som tilstedeværelse af HBV overfladeantigen (HBsAg-positiv) og HBV DNA viral belastning under kvantificeringsgrænsen (HBV DNA negativ) er tilladt, med et krav om regelmæssig overvågning for reaktivering for behandlingsvarighed på studiet og vurdering af behovet for HBV profylaksebehandling i henhold til lokale eller institutionelle retningslinjer.

18. Deltagere med symptomer og/eller kliniske tegn og/eller radiografiske tegn, der indikerer en akut og/eller ukontrolleret aktiv systemisk infektion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    • Efter afslutningen af ​​antibiotika og opløsning af symptomer kan deltageren betragtes som berettiget til undersøgelsen ud fra et infektionsmæssigt synspunkt.
    • Simpel urinvejsinfektion (UTI) og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling. Deltagere, der har behov for orale antibiotika, som har været afebrile > 24 timer, ikke har leukocytose eller kliniske tegn på infektion er kvalificerede. Screening for kroniske infektionstilstande er ikke påkrævet, medmindre andet er angivet som eksklusionskriterier.

    Andre undtagelser

19. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder er uvillige til at bruge protokolspecificeret præventionsmetode (se afsnit 5.7.2) under behandlingen og i yderligere 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
20. Kvindelige deltagere, der ammer, eller som planlægger at amme, mens de er på undersøgelse gennem 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
21. Kvindelige deltagere, der planlægger at blive gravide eller donere æg, mens de er på undersøgelse gennem 60 dage efter den sidste dosis af studiebehandling.
22. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest vurderet ved screening ved en højsensitiv serumgraviditetstest.
23. Mandlige deltagere med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at praktisere seksuel afholdenhed (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention under behandlingen og i yderligere 60 dage efter sidste dosis.
24. Mandlige deltagere med en gravid partner, der ikke er villige til at udøve afholdenhed eller bruge kondom under behandlingen og i yderligere 60 dage efter den sidste dosis af studiebehandling.
25. Mandlige deltagere, der ikke er villige til at undlade at donere sæd under behandlingen og i yderligere 60 dage efter den sidste dosis af studiebehandling.
26. Deltager har kendt følsomhed over for et af de produkter eller komponenter, der skal administreres under dosering.
27. Deltageren vil sandsynligvis ikke være tilgængelig til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer (f.eks. Clinical Outcome Assessments) efter deltagerens og investigatorens bedste viden.

28. Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter investigatorens mening, hvis de konsulteres, ville udgøre en risiko for deltagernes sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller færdiggørelse.

    -