Tarlatamab em tumores avançados do tipo delta 3 (DLL3), incluindo neoplasias neuroendócrinas

Critérios de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. O participante forneceu consentimento informado antes do início de qualquer atividade/procedimentos específicos do estudo.
2. Masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade e disposto e capaz de fornecer consentimento informado.

3. Malignidade confirmada histológica ou citologicamente diferente de CPPC ou NEPC de novo (ou seja, não transformado). Deve estar em estágio IV (metastático); participantes com doença em estágio III são elegíveis desde que não sejam candidatos a cirurgia e/ou radioterapia com intenção curativa. Os tipos de tumor aceitáveis ​​incluem o seguinte:

   • Carcinoma neuroendócrino de nível baixo e intermediário (incluindo carcinóides e carcinóides atípicos)
   • NNE gastroenteropancreática
   • Carcinoma neuroendócrino de grandes células
   • SCLC transformado de NSCLC tratado anteriormente
   • Carcinoma extrapulmonar de pequenas células, com exceção de NEPC
   • Qualquer outro tipo de tumor que atenda aos critérios de positividade de estadiamento e DLL3

4. Expressão positiva de DLL3 por imuno-histoquímica na biópsia tumoral.

   • Expressão positiva de DLL3, para fins deste estudo, definida como pelo menos 25% para os participantes que se inscrevem no estágio 1 ou 1% para os participantes que se inscrevem no estágio 2.

5. Os participantes devem ter progredido ou seguido pelo menos uma linha de terapia, se existir um tratamento padrão para o tipo de tumor.
6. Doença mensurável, conforme RECIST 1.1
7. Status de desempenho do ECOG de 0-1.
8. Função orgânica adequada conforme definido na Tabela 3 abaixo. Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L Plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL Renal Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) com base na modificação da dieta na doença renal (MDRD) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 Bilirrubina total sérica hepática ≤ 1,5 x LSN, com exceção de participantes com doença de Gilbert AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN≤ 5 x LSN para pacientes com metástase hepática ou câncer primário de fígado Coagulação Razão Normalizada Internacional (INR) ) ou Tempo de Protrombina (PT) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, e somente enquanto o TP ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

Critérios de exclusão:

Doença relacionada

1. Diagnóstico de SCLC (com exceção do SCLC transformado de NSCLC tratado anteriormente) ou NEPC.
2. A amostra do tumor não é avaliável quanto à expressão de DLL3 ou o tumor tem expressão de superfície de DLL3 <1% por imuno-histoquímica.
3. Metástases cerebrais progressivas ou sintomáticas. As metástases cerebrais que foram irradiadas, são assintomáticas e são permitidas uma dose estável ou decrescente de esteróides. A doença leptomeningeal é excluída.

4. Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa. Exceção: pneumonite relacionada à radioterapia prévia de grau 1 e estável ou com melhora sem tratamento.

   Terapia anterior/concomitante

5. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja inscrito apenas no período de acompanhamento ou em um estudo observacional. O uso de qualquer terapia anticâncer de investigação não deve ter sido recebida dentro de 28 dias antes da primeira dose de medicamentos de estudo.

6. Qualquer quimioterapia, conjugado de drogas de anticorpos ou imunoterapia para tratamento de câncer nos 21 dias anteriores ou inibidor molecular nos 7 dias anteriores.

   • A radiação estereotáxica e paliativa para metástases ósseas sintomáticas é aceitável sem eliminação.

   • A radiação cerebral estereotática para metástases cerebrais assintomáticas é aceitável com uma lavagem de 7 dias.

7. Terapia anterior com qualquer inibidor seletivo da via DLL3.
8. História prévia de eventos graves ou com risco de vida decorrentes de qualquer terapia imunomediada.
9. Receber terapia com corticosteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à inscrição. Corticosteróides em baixas doses (é permitida prednisona ≤ 10 mg por dia ou equivalente)
10. Principais procedimentos cirúrgicos dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo.

11. Tratamento com vírus vivo, incluindo a vacinação com atenuação ao vivo, dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. Vacinas inativas (por exemplo, agente não-entrega ou não replicantes) e vacinas não replicantes virais vivas dentro de 3 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo.

    Outras condições médicas

12. História de outras doenças malignas nos últimos 2 anos, com as seguintes exceções:

    • Malignidade tratada com intenção curativa antes da inclusão, sem doença ativa conhecida e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente, após discussão com o monitor médico.

    • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença.
    • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, sem evidência de doença.
    • Carcinoma ductal da mama tratado adequadamente in situ sem evidências de doença.
    • Neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata.
    • Carcinoma não invasivo papilar urotelial adequadamente tratado ou carcinoma in situ.
13. História de infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association, classe II) nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
14. História de trombose arterial (por exemplo, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

15. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

    • Participantes com infecção por HIV em terapia antiviral e carga viral indetectável são permitidos com a exigência de monitoramento regular para reativação durante o tratamento no estudo, de acordo com as diretrizes locais ou institucionais

16. Infecção ativa da hepatite C.

    • Definido como participantes com anticorpo detectável da hepatite C [HCV AB] e da carga viral do vírus da hepatite C [HCV] RNA acima do limite da quantificação

    • Participantes com presença de anticorpo HCV (HCV AB positivo) e carga viral do RNA do HCV abaixo do limite de quantificação (RNA do HCV negativo) com ou sem tratamento anterior são permitidos

17. Infecção ativa da hepatite B. • Definido como presença de antígeno da superfície da hepatite B [positivo para HbsAg] e do vírus da hepatite B [HBV] DNA Carga viral acima do limite de quantificação [DNA do HBV positivo] • Participantes com infecção por HBV resolvida definida como ausência de antígeno da superfície do HBV (HbsAg- negativo) e presença de anticorpo do núcleo do HBV (anti-HBC positivo) seguido por uma carga viral do DNA do HBV abaixo do limite de quantificação (DNA negativo do HBV) são permitidos, com um requisito de monitoramento regular para reativação para a duração do tratamento no estudo e avaliar a necessidade de terapia com profilaxia do HBV por diretrizes locais ou institucionais.

    • Os participantes do estado de transportadores inativos da infecção crônica por HBV, definidos como presença de antígeno de superfície do HBV (positivo para HBSAg) e carga viral do DNA do HBV abaixo do limite de quantificação (DNA negativo do HBV), com um requisito para monitoramento regular para a reativação para o Duração do tratamento no estudo e avaliação da necessidade de terapia com profilaxia do HBV por diretrizes locais ou institucionais.

18. Participantes com sintomas e/ou sinais clínicos e/ou sinais radiográficos que indicam uma infecção sistêmica ativa aguda e/ou não controlada dentro de 7 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo.

    • Após a conclusão dos antibióticos e resolução dos sintomas, o participante pode ser considerado elegível para o estudo do ponto de vista da infecção.
    • Infecção simples do trato urinário (ITU) e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo. Participantes que necessitam de antibióticos orais e que estão afebris há mais de 24 horas, não apresentam leucocitose nem sinais clínicos de infecção são elegíveis. A triagem de condições infecciosas crônicas não é necessária, a menos que indicado de outra forma como critério de exclusão.

    Outras exclusões

19. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam usar o método contraceptivo especificado pelo protocolo (ver Seção 5.7.2) durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose do tratamento do estudo.
20. Participantes do sexo feminino que estão amamentando ou que planejam amamentar durante o estudo até 60 dias após a última dose do tratamento do estudo.
21. As participantes do sexo feminino que planejam engravidar ou doar ovos durante o estudo durante 60 dias após a última dose de tratamento de estudo.
22. Participantes do potencial de gravidez com um teste de gravidez positivo avaliado na triagem por um teste de gravidez sérica altamente sensível.
23. Participantes do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar que não desejam praticar a abstinência sexual (abster-se de relações heterossexuais) ou usar contraceptivos durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose.
24. Os participantes do sexo masculino com uma parceira grávida que não estão dispostos a praticar abstinência ou usam preservativos durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose de tratamento de estudo.
25. Participantes do sexo masculino que não desejam se abster de doar esperma durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose do tratamento do estudo.
26. O participante tem sensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos ou componentes a serem administrados durante a dosagem.
27. É provável que o participante não esteja disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos (por exemplo, avaliações de resultados clínicos) de acordo com o melhor conhecimento do participante e do investigador.

28. História ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção daqueles descritos acima) que, na opinião do investigador, se consultado, representariam um risco para a segurança dos participantes ou interferirem na avaliação do estudo, procedimentos ou conclusão.

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