Tarlatamab en tumores que expresan 3 (DLL3) de tipo Delta avanzado que incluyen neoplasias neuroendocrinas

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios siguientes:

1. El participante ha brindado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier estudio/procedimiento específicos del estudio.
2. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad y dispuestos y capaces de dar su consentimiento informado.

3. Neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente distinta del SCLC o NEPC de novo (es decir, no transformado). Debe estar en estadio IV (metastásico); Los participantes con enfermedad en estadio III son elegibles siempre que no sean candidatos para cirugía y/o radioterapia con intención curativa. Los tipos de tumores aceptables incluyen los siguientes:

   • Carcinoide neuroendocrino de grado bajo e intermedio (incluidos carcinoides y carcinoides atípicos)
   • NEN gastroenteropancreática
   • Carcinoma neuroendocrino de células grandes
   • SCLC transformado de NSCLC previamente tratado
   • Carcinoma extrapulmonar de células pequeñas, con la excepción de NEPC
   • Cualquier otro tipo de tumor que cumpla con los criterios de positividad de puesta en escena y DLL3

4. Expresión positiva de DLL3 mediante inmunohistoquímica en biopsia tumoral.

   • Expresión positiva de DLL3, para los fines de este estudio, definida como al menos el 25 % para los participantes que se inscriben en la Etapa 1 o el 1 % para los participantes que se inscriben en la Etapa 2.

5. Los participantes deben haber progresado en o después de al menos una línea de terapia, si existe un estándar de terapia de atención para el tipo de tumor.
6. Enfermedad medible, según RECIST 1.1
7. Estado de rendimiento de ECOG de 0-1.
8. Función adecuada de los órganos como se define en la Tabla 3 a continuación. Sistema Valor de laboratorio Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L Plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 9 g/dL Renal Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) basada en la modificación de la dieta en enfermedades renales (MDRD) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 Bilirrubina total en suero hepático ≤ 1,5 x LSN, con excepción de participantes con enfermedad de Gilbert AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN ≤ 5 x LSN para pacientes con metástasis hepática o cáncer primario de hígado Coagulación Índice normalizado internacional (INR ) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, y solo siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterios de exclusión:

Relacionado con la enfermedad

1. Diagnóstico de SCLC (con excepción de SCLC transformado a partir de NSCLC tratado previamente) o NEPC.
2. La muestra de tumor no es evaluable para determinar la expresión de DLL3 o el tumor tiene una expresión de superficie de DLL3 <1% mediante inmunohistoquímica.
3. Metástasis cerebrales progresivas o sintomáticas. Las metástasis cerebrales que han sido irradiadas, son asintomáticas y se permiten en una dosis estable o decreciente de esteroides. Se excluye la enfermedad leptomenineal.

4. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa y no infecciosa. Excepción: neumonitis relacionada con la radioterapia previa que es de grado 1 y estable o mejora sin tratamiento.

   Terapia previa/concomitante

5. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que esté inscrito únicamente en el período de seguimiento o en un estudio observacional. El uso de cualquier terapia anticancerígena en investigación no debe haberse recibido dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.

6. Cualquier quimioterapia, conjugado de fármaco-anticuerpo o inmunoterapia para el tratamiento del cáncer en los 21 días anteriores, o inhibidor de moléculas pequeñas en los 7 días anteriores.

   • La radiación estereotáctica y paliativa para las metástasis óseas sintomáticas es aceptable sin lavado.

   • La radiación cerebral estereotáxica para metástasis cerebrales asintomáticas es aceptable con un período de lavado de 7 días.

7. Terapia previa con cualquier inhibidor selectivo de la vía DLL3.
8. Historia previa de eventos graves o potencialmente mortales de cualquier terapia inmunomediada.
9. Recibir terapia de corticosteroides sistémicas o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la inscripción. Se permite la dosis bajas de los corticosteroides (prednisona ≤ 10 mg por día o equivalente)
10. Procedimientos quirúrgicos importantes dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

11. Tratamiento con virus vivos, incluida la vacunación con virus vivos atenuados, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Vacunas inactivas (p. ej., agentes no vivos o no replicantes) y vacunas virales vivas no replicantes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Otras afecciones médicas

12. Historia de otra neoplasia maligna en los últimos 2 años, con las siguientes excepciones:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa antes de la inscripción, sin enfermedad activa conocida y considerada de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante, después de discutirlo con el monitor médico.

    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
    • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
    • Carcinoma ductal de mama in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
    • Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata.
    • Carcinoma papilar urotelial no invasivo o carcinoma in situ adecuadamente tratado.
13. Antecedentes de infarto de miocardio y/o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association, clase II) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Historia de trombosis arterial (por ejemplo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

15. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

    • Los participantes con infección por VIH en la terapia antiviral y la carga viral no detectable están permitidos con un requisito de monitoreo regular de reactivación durante la duración del tratamiento en el estudio según las directrices locales o institucionales

16. Infección activa por hepatitis C.

    • Definidos como participantes con carga viral detectable de anticuerpos contra la hepatitis C [HCV Ab] y ARN del virus de la hepatitis C [HCV] por encima del límite de cuantificación.

    • Se permiten participantes con presencia de anticuerpos contra el VHC (VHC Ab positivo) y carga viral de ARN del VHC por debajo del límite de cuantificación (ARN del VHC negativo) con o sin tratamiento previo.

17. Infección activa de hepatitis B. • Definido como la presencia de antígeno de superficie de hepatitis B [HBSAG-positivo] y el virus de la hepatitis B [HBV] Carga viral del ADN por encima del límite de cuantificación [ADN positivo de ADN] • Participantes con infección resuelta del VHB definida como ausencia de antígeno superficial del HBV (HBSAG- negativo) y la presencia de anticuerpo central de HBV (anti-HBC positivo) seguido de una carga viral de ADN de HBV por debajo del límite de cuantificación (ADN negativo de VHB), con un requisito de monitoreo regular para la reactivación durante la duración del tratamiento en el estudio y evaluar la necesidad de terapia de profilaxis del VHB por pautas locales o institucionales.

    • Se permiten los participantes con la infección crónica por infección contra los portadores inactivos, definidos como la presencia de antígeno de superficie de VHB (HBSAG-positivo) y la carga viral del ADN de VHB por debajo del límite de cuantificación (ADN negativo de ADN de HBV), con un requisito de monitoreo regular de reactivación para la reactivación para el Duración del tratamiento en el estudio y evaluación de la necesidad de terapia de profilaxis del VHB por pautas locales o institucionales.

18. Los participantes con síntomas y/o signos clínicos y/o signos radiográficos que indican una infección sistémica activa aguda y/o no controlada dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • Una vez finalizados los antibióticos y la resolución de los síntomas, el participante puede ser considerado elegible para el estudio desde el punto de vista de la infección.
    • La infección del tracto urinario simple (UTI) y la faringitis bacteriana no complicada se permiten si se responde al tratamiento activo. Los participantes que requieren antibióticos orales que han sido afebriles> 24 horas, no tienen leucocitosis, ni signos clínicos de infección son elegibles. No se requiere la detección de condiciones infecciosas crónicas a menos que se indique lo contrario como criterios de exclusión.

    Otras exclusiones

19. Las participantes femeninas de potencial de maternidad no están dispuestos a usar el método de anticoncepción especificado por el protocolo (ver Sección 5.7.2) durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis del tratamiento del estudio.
20. Participantes femeninas que están amamantando o que planean amamantar mientras están en estudio durante 60 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
21. Participantes femeninas que planean quedar embarazadas o donar óvulos durante el estudio hasta 60 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
22. Las participantes femeninas de potencial de férula con una prueba de embarazo positiva evaluada en la detección de una prueba de embarazo en suero altamente sensible.
23. Participantes masculinos con una pareja femenina de potencial de maternidad que no están dispuestos a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de relaciones sexuales heterosexuales) o usar anticoncepción durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis.
24. Participantes masculinos con una pareja embarazada que no está dispuesta a practicar la abstinencia o usar un condón durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tratamiento del estudio.
25. Los participantes masculinos no están dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tratamiento del estudio.
26. El participante tiene una sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación.
27. Es probable que los participantes no estén disponibles para completar todas las visitas o procedimientos de estudio requeridos por el protocolo, y/o para cumplir con todos los procedimientos de estudio requeridos (por ejemplo, evaluaciones de resultados clínicos) a lo mejor de los conocimientos de los participantes e investigadores.

28. Historia o evidencia de cualquier otro trastorno clínicamente significativo, condición o enfermedad (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador, si se consulta, representaría un riesgo para la seguridad de los participantes o interferiría con la evaluación del estudio, los procedimientos o finalización.

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