Tarlatamab nei tumori avanzati che esprimono delta-like 3 (DLL3), comprese le neoplasie neuroendocrine

Criteri di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Il partecipante ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
2. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni, disposto e in grado di fornire il consenso informato.

3. Tumori maligni confermati istologicamente o citologicamente diversi dal SCLC o NEPC de novo (cioè non trasformato). Deve essere allo stadio IV (metastatico); i partecipanti con malattia in stadio III sono idonei a condizione che non siano candidati alla chirurgia e/o alla radioterapia con intento curativo. I tipi di tumore accettabili includono quanto segue:

   • Carcinoma neuroendocrino di grado basso e intermedio (compresi carcinoide e carcinoide atipico)
   • NEN gastroenteropancreatico
   • Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
   • SCLC trasformato da NSCLC precedentemente trattato
   • Carcinoma extrapolmonare a piccole cellule, ad eccezione del NEPC
   • Qualsiasi altro tipo di tumore che soddisfi i criteri di stadiazione e positività DLL3

4. Espressione positiva di DLL3 mediante immunoistochimica sulla biopsia del tumore.

   • Espressione DLL3 positiva, ai fini di questo studio, definita come almeno il 25% per i partecipanti che si iscrivono allo stadio 1 o all'1% per i partecipanti che si iscrivono alla fase 2.

5. I partecipanti devono aver progredito o seguire almeno una linea di terapia, se esiste uno standard di terapia di cura per il tipo di tumore.
6. Malattia misurabile, secondo RECIST 1.1
7. Performance status ECOG pari a 0-1.
8. Funzione di organi adeguate come definita nella Tabella 3 di seguito. Valore di laboratorio di sistema Conte di neutrofili assoluti ematologici (ANC) ≥ 1,0 x 109/L piastrine ≥ 100 x 109/L Emoglobina ≥ 9 g/dl Stima di filtrazione glomerulare stimata renale (EGFR) in base alla modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) ≥ 30 ML/min/1.73 M2 Bilirubina totale sierica epatica ≤ 1,5 x Uln, ad eccezione dei partecipanti con malattia di Gilbert AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x Uln≤ 5 x Uln per i pazienti con metastasi epatica o coagulazione del carcinoma epatico primario internazionale normalizzato (INR ) o tempo di protrombina (PT) e tempo parziale di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, e quindi solo fino a quando PT o PTT sono nel raggio terapeutico dall'uso previsto di anticoagulanti

Criteri di esclusione:

Relativo alla malattia

1. Diagnosi di SCLC (ad eccezione di SCLC trasformato da NSCLC precedentemente trattato) o NEPC.
2. Il campione tumorale non è valutabile per l'espressione di Dll3 o il tumore ha espressione di superficie Dll3 <1% mediante immunoistochimica.
3. Metastasi cerebrali progressive o sintomatiche. Le metastasi cerebrali che sono state irradiate, sono asintomatiche e su una dose stabile o decrescente di steroidi. La malattia leptomeningea è esclusa.

4. Prove di malattie polmonari interstiziali o polmonite non infettiva. Eccezione: polmonite correlata alla radioterapia precedente che è di grado 1 e stabile o migliorando senza trattamento.

   Terapia precedente/concomitante

5. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non sia arruolato solo nel periodo di follow-up o in uno studio osservazionale. L'uso di qualsiasi terapia antitumorale sperimentale non deve essere stato ricevuto nei 28 giorni precedenti la prima dose dei farmaci in studio.

6. Qualsiasi chemioterapia, farmaco coniugato anticorpale o immunoterapia per il trattamento del cancro nei 21 giorni precedenti o piccoli inibitori molecolari nei 7 giorni precedenti.

   • Le radiazioni stereotassiche e palliative per le metastasi ossee sintomatiche sono accettabili senza un lavaggio.

   • La radioterapia cerebrale stereotassica per metastasi cerebrali asintomatiche è accettabile con un periodo di washout di 7 giorni.

7. Terapia precedente con qualsiasi inibitore selettivo del percorso DLL3.
8. Anamnesi precedente di eventi gravi o potenzialmente letali derivanti da qualsiasi terapia immunomediata.
9. Ricevere terapia corticosteroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Corticosteroidi a basso dosaggio (è consentito prednisone ≤ 10 mg al giorno o equivalente)
10. Le principali procedure chirurgiche entro 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

11. Trattamento con virus vivo, inclusa la vaccinazione con attenuato dal vivo, entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio. Vaccini inattivi (ad es. Agente non vivo o non replicante) e vaccini virali non replicanti virali entro 3 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

    Altre condizioni mediche

12. Storia di altra malignità negli ultimi 2 anni, con le seguenti eccezioni:

    • Tumore maligno trattato con intento curativo prima dell'arruolamento, senza malattia attiva nota e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, dopo discussione con il monitor medico.

    • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
    • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
    • Carcinoma duttale mammario in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
    • Neoplasia intraepiteliale prostatica senza evidenza di cancro alla prostata.
    • Carcinoma o carcinoma papillare uroteliale adeguatamente trattato in situ.
13. Storia dell'infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association, Classe II) entro 6 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio.
14. Storia della trombosi arteriosa (ad es. Ictus o attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi prima della prima dose di trattamento dello studio.

15. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

    • Sono consentiti i partecipanti con infezione da HIV sulla terapia antivirale e la carico virale non rilevabile con un requisito per il monitoraggio regolare per la riattivazione per la durata del trattamento sullo studio per linee guida locali o istituzionali

16. Infezione attiva da epatite C.

    • Definito come partecipanti con anticorpo di epatite C rilevabile [HCV AB] e virus dell'epatite C [HCV] carico virale RNA al di sopra del limite di quantificazione

    • Sono ammessi i partecipanti con presenza di anticorpi HCV (HCV Ab positivi) e carica virale HCV RNA inferiore al limite di quantificazione (HCV RNA negativo) con o senza trattamento precedente

17. Infezione da epatite B attiva. • Definita come presenza di antigene superficiale dell'epatite B [HBSAG-positivo] e virus dell'epatite B [HBV] Carica virale del DNA al di sopra del limite di quantificazione [DNA HBV positivo] • Partecipanti con infezione da HBV risolta definita come assenza di antigene di superficie HBV (HBSAG- negativo) e la presenza di anticorpo core HBV (anti-HBC positivo) seguita da una carico virale di DNA HBV al di sotto del limite di quantificazione (DNA HBV negativo), con un requisito per il monitoraggio regolare per la riattivazione per la durata del trattamento sullo studio e valutare la necessità di terapia di profilassi dell'HBV per linee guida locali o istituzionali.

    • I partecipanti con vettori inattivi con infezione da HBV cronica, definiti come presenza di antigene superficiale HBV (HBSAG-positivo) e carico virale del DNA HBV al di sotto del limite di quantificazione (DNA HBV negativo), con un requisito per il monitoraggio regolare per la riattivazione per il Durata del trattamento sullo studio e valutazione della necessità di terapia di profilassi dell'HBV per linee guida locali o istituzionali.

18. Partecipanti con sintomi e/o segni clinici e/o segni radiografici che indicano un'infezione sistemica attiva acuta e/o non controllata entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.

    • Al completamento degli antibiotici e della risoluzione dei sintomi, il partecipante può essere considerato idoneo per lo studio dal punto di vista delle infezioni.
    • L'infezione del tratto urinario semplice (UTI) e la faringite batterica semplice sono consentite se rispondono al trattamento attivo. I partecipanti che richiedono antibiotici orali che sono stati afebrile> 24 ore non hanno leucocitosi, né i segni clinici di infezione sono ammissibili. Lo screening per condizioni infettive croniche non è richiesto se non diversamente indicato come criteri di esclusione.

    Altre esclusioni

19. Partecipanti di sesso femminile in età fertile non disposte a utilizzare il metodo contraccettivo specificato dal protocollo (vedere Sezione 5.7.2) durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
20. Le donne partecipanti che stanno allattando o che prevedono di allattare mentre sono in studio per 60 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.
21. Le donne partecipanti hanno intenzione di rimanere incinta o di donare uova durante lo studio per 60 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.
22. Partecipanti femminili del potenziale di gravidanza con un test di gravidanza positivo valutato allo screening da un test di gravidanza sierico altamente sensibile.
23. Partecipanti maschi con un partner femminile di potenziale di gravidanza che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi dal rapporto eterosessuale) o usare la contraccezione durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose.
24. Partecipanti maschi con un partner in gravidanza che non sono disposti a praticare l'astinenza o usare un preservativo durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.
25. Partecipanti di sesso maschile non disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
26. Il partecipante ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante il dosaggio.
27. Il partecipante probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per rispettare tutte le procedure di studio richieste (ad esempio, valutazioni dei risultati clinici) al meglio delle conoscenze del partecipante e dello investigatore.

28. Storia o evidenza di qualsiasi altro disturbo clinicamente significativo, condizione o malattia (ad eccezione di quelli sopra descritti) che, secondo l'opinione dell'investigatore, se consultato, rappresenterebbero un rischio per la sicurezza dei partecipanti o interferiremo con la valutazione dello studio, le procedure o completamento.

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