Stråling kombineret med bispecifik T-celle engager i DLL3, der udtrykker tumorer (RABBIT)

Inkluderingskriterier:

1. Emne har givet informeret samtykke/samtykke inden påbegyndelse af nogen undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
2. Emner ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

3. Histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagefaldt/ildfast:

   1. SCLC
   2. Andre tumorer i lille cellehistologi
   3. Højkvalitet / dårligt differentierede neuroendokrin histologi Tumorhistologier med høj udbredelse af DLL3 (≥50% udbredelse af ≥1% positivitet), herunder men ikke begrænset til: melanom, medullær skjoldbruskkirtelkræft, esthesioneuroblastoma, blærecancer, testikulær kræft, glioblastoma multiforme, cervical kræft; Stor celle neuroendokrin tumor af lunge, ikke-småcellelungecancer med blandede neuroendokrine træk og merkelcellekarcinom eller
   4. DLL3+ (≥1% af IHC) Bemærk: Hvis patienter er DLL3 -negativ pr. IHC, men har en DLL3 -prevelant tumortype, får de lov til at tilmelde sig undersøgelsen.
4. Personer, der skred frem eller gentog sig efter mindst en terapinje og betragtes som behandlingsfraktær pr. Plejestandard.
5. Personer, der er villige til at tilvejebringe arkiverede tumorvævsprøver (formalinfast, paraffinindlejret [FFPE] -prøve). Hvis der ikke er noget arkiveret tumorvæv til rådighed, anmoder vi om at gennemgå forbehandlingstumorbiopsi. Motiver, der ikke har arkiveret tumorvæv til rådighed og ikke er i stand til eller uvillige til at gennemgå en forbehandlingstumorbiopsi på grund af formildende omstændigheder (dvs. kan ikke udføres sikkert eller utilgængeligt, som bestemt af efterforskeren) kan have tilladelse til at tilmelde sig uden tumorbiopsi ved aftale med sponsor.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status for 0 til 2.
7. Minimum forventet levealder på 12 uger.
8. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturhistorie eller behandling ikke har potentialet til at forstyrre sikkerheden eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimen.
9. Målbare læsioner som defineret pr. RECIST 1,1 inden for 28 dage før den første dosis af Tarlatamab.

10. Berettiget til ekstern strålebehandling til en tidligere ubestrålet, målbar læsion i henhold til plejestandard.

    1. For den samtidige / sekventielle kohort af ekstrakraniale RT -steder:

    jeg. Mindst 10 forsøgspersoner med thoraxlæsioner (lunge, mediastinum, thorax rygsøjle, ribben eller andre thoraxsteder) behandles II. Personer med behandlede hjernemetastaser er berettigede (ubehandlede hjernemetastaser er ikke berettigede), forudsat at de opfylder følgende kriterier:

1. Definitiv terapi blev afsluttet mindst 2 uger før den første dosis af Tarlatamab.
2. Der er ingen tegn på radiografisk centralnervesystem (CNS) -progression efter terapi og på tidspunktet for undersøgelsesscreening.
3. Patienter, der manifesterer sig progression i læsioner, der tidligere var behandlet med stereotaktisk radiokirurgi, kan stadig være berettiget, hvis pseudoprogression kan demonstreres på passende måder.

4. Enhver CNS -sygdom er asymptomatisk i mindst 7 dage (medmindre symptomer anses for irreversible af efterforskeren), patienten er ude af steroider i mindst 7 dage (fysiologiske doser af steroider er tilladt), og emnet er slukket eller på stabile doser af Anti-epileptiske lægemidler til ondartet CNS-sygdom i mindst 7 dage.

   b. For den samtidige/sekventielle kohort af kraniale RT -steder: i. Tidligere ubehandlede hjernelæsioner / metastaser er berettigede II. Personer med tidligere bestrålede hjernelæsioner er berettigede, forudsat at de opfylder et af følgende kriterier:

1. Tidligere PCI- eller helhjerne strålebehandling pr. Standard for pleje med nye og/eller tilbagevendende hjernemetastaser, der skal behandles med SRS eller HFSRT
2. Tidligere kursus (er) af SRS eller HFSRT eller anden lokaliseret terapi med nye læsion (er), der skal behandles med hel hjernes strålebehandling III. Genbegrænsning af hele hjerne vil være uberettiget IV. Reirradiation med SRS eller HFSRT af tidligere bestrålet læsion med SRS eller HFSRT vil være uberettiget v. Craniospinal bestråling vil ikke være tilladt c. For Tarlatamab -monoterapi -kohorten: i. Patienten skal have mindst en målbar læsion, men at læsionen ikke behøver at være tilgængelig for RT

1. patienter med tidligere bestrålede læsioner, der er gentaget eller fremskridt, er berettigede 11. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

en. Hematologisk funktion: i. Absolut neutrofiltælling ≥ 1,5 x 109/L II. Blodpladetælling ≥ 100 x 109/L III. Hæmoglobin> 9 g/dL (90 g/l) b. Koagulationsfunktion: i. Prothrombin Time (PT)/International Normalized Ratio (INR) og delvis thromboplastin -tid (PTT) eller aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤ 1,5 x institutionel øvre grænse for normal (ULN). Personer på kronisk antikoagulationsterapi, der ikke opfylder kriterierne ovenfor, kan være berettigede til at tilmelde sig efter diskussion med den medicinske monitor.

c. Nyrefunktion: i. Estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) baseret på modifikation af diæt i nyresygdom (MDRD) beregning> 30 ml/min/1,73 m2 d. leverfunktion: i. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk phosphatase (ALP) <3 x Uln (eller <5 x Uln for personer med leverinddragelse) II. Total Bilirubin <1,5 x Uln (eller <2 x Uln for personer med levermetastaser) e. Lungefunktion: i. Ingen klinisk signifikant pleural effusion II. Baseline Oxygen Mætning> 90% på Room Air f. Hjertefunktion (hvis opnået som en del af plejestandarden): i. Hjertestyringsfraktion ≥ 50%, ingen klinisk signifikant perikardial effusion som bestemt af et ekkokardiogram (ECHO) eller multigeret erhvervelse (MUGA) scanning og ingen klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) fund

Ekskluderingskriterier:

Genbestråling, medmindre det er SRS/HFSRT efter helhjerne strålebehandling (WBRT) eller PCI eller WBRT efter SRS/HFSRT; Genbestråling af samme læsion, medmindre den er verificeret med den vigtigste efterforsker; Patienter med læsioner, der ikke er tilgængelige for RT (inklusive tidligere bestrålet), vil kun være tilladt på Tarlatamab monoterapi -kohorten.

Sygdomsrelateret

1. Personer er udelukket fra undersøgelsen, hvis nogen af ​​følgende kriterier gælder:

   1. Ingen læsion (er)/sted (er), der er tilgængelige for strålebehandling (kun berettiget til Tarlatamab monoterapi, hvis den er åben)
   2. Planlagt genbestråling af et tidligere bestrålet sted
   3. Leptomeningeal sygdom kræver kraniospinal bestråling
2. Har bevis for interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
3. Personer, der oplevede tilbagevendende pneumonitis (grad 2 eller højere) eller svær, livstruende immunmedierede bivirkninger eller infusionsrelaterede reaktioner, herunder dem, der fører til permanent seponering, mens de er ved behandling med immuno-onkologimidler.
4. Uopløst toksicitet fra tidligere antitumorterapi, defineret som ikke at have løst til fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version 5.0 Grad 1 eller til niveauer dikteret i kriterierne for støtteberettigelse med undtagelse af alopecia eller toksiciteter fra forudgående antitumorterapi der betragtes som irreversible (defineret som at have været til stede og stabile i> 21 dage), hvilket kan være tilladt, hvis de ellers ikke er beskrevet i ekskluderingskriterierne, og der er enighed om både efterforskeren og Amgen.

Andre medicinske tilstande

1. Myokardieinfarkt og/eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association> Klasse II) inden for 12 måneder efter første dosis af Tarlatamab.
2. Historie om arteriel trombose (dvs. slagtilfælde eller kortvarigt iskæmisk angreb) inden for 12 måneder efter den første dosis af Tarlatamab.

3. Emne med symptomer og/eller kliniske tegn og/eller radiografiske tegn, der indikerer en akut og/eller ukontrolleret aktiv systemisk infektion inden for 7 dage før den første dosis af Tarlatamab.

   Bemærk: Enkel urinvejsinfektion og ukompliceret bakteriel faryngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling. Personer, der kræver orale antibiotika, der har været afebrile> 24 timer, har ingen leukocytose og har ingen kliniske tegn på infektion er berettigede. Personer, der opfylder disse kriterier, og som tidligere var på IV -antimikrobielle stoffer, burde have været væk fra IV -antimikrobielle stoffer i> 48 timer.

4. Historie om hypophysitis eller hypofyse dysfunktion.

5. Ekskludering af hepatitisinfektion baseret på følgende resultater og/eller kriterier:

   en. Positivt for hepatitis B -overfladeantigen (HBsAg) (indikativ for kronisk hepatitis B eller nylig akut hepatitis B).

   b. Negativ HBsAg og positivt for hepatitis B -kerneantistof: Hepatitis B -virus -DNA ved polymerasekædereaktion (PCR) er nødvendigt. Detekterbar hepatitis B -virus -DNA antyder okkult hepatitis B.

   c. Positiv hepatitis C -virusantistof (HCVAB): Hepatitis C -virus RNA ved PCR er nødvendigt. Påviselig hepatitis C -virus RNA antyder kronisk hepatitis C.

6. Større kirurgi, der kræver indlæggelse i mere end 3 dage inden for 28 dage efter den første dosis af Tarlatamab.
7. Bevis for interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
8. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (undtagen erstatningsterapi) inden for de sidste 2 år eller andre sygdomme, der kræver immunsuppressiv terapi, mens de er på undersøgelse.

9. Human immundefektvirus (HIV) infektion.

   1. Personer med HIV -infektion på antiviral terapi og ikke påviselig viral belastning er tilladt med et krav til regelmæssig overvågning for reaktivering i behandlingsvarigheden i undersøgelsen pr. Lokale eller institutionelle retningslinjer.

Forud/samtidig terapi

1. Emnet modtog forudgående terapi med Tarlatamab.

2. Tidligere anticancerterapi inden for 30 dage før den første dosis af Tarlatamab.

   Undtagelser:

   en. Personer, der modtog konventionel kemoterapi, er berettigede, hvis mindst 14 dage er gået, og hvis al behandlingsrelateret toksicitet er løst til grad ≤ 1.

3. Har en diagnose af immundefekt (dvs. positiv/ikke-negativ test for human immundefektvirus) eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af Tarlatamab.

4. Følgende vacciner (live og levende dæmpede vacciner) er udelukket i de følgende undersøgelsesperioder:

   1. Screening og under undersøgelsesbehandling: Live og levende dæmpede vacciner er forbudt inden for 28 dage før den første dosis af Tarlatamab og i undersøgelsens varighed.
   2. Levende viral ikke-replikerende vaccine (dvs. Jynneos) til aberinfektion er tilladt under undersøgelsen (undtagen under cyklus 1) i overensstemmelse med lokal standard for pleje (SOC) og institutionelle retningslinjer.
   3. End of Study Treatment: Live og levende dæmpede vacciner kan bruges, når mindst 60 dage (5 x halveringstid af Tarlatamab) er gået efter den sidste dosis af Tarlatamab.

Andre undtagelser

1. Kvindelige forsøgspersoner med fødedygtige potentielle uvillige til at bruge protokol specificeret metode til prævention under behandlingen og i yderligere 60 dage efter den sidste dosis Tarlatamab. Modtagelsesmetoder for kvindelige emner inkluderer:

1. Kombineret (østrogen og progestogen indeholdende) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal eller transdermal)
2. Progestogen-kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar og implanterbar)
3. Intrauterin enhed
4. Intrauterin hormonelt frigivende system
5. Bilateral tubal ligation/okklusion
6. Vasektomiseret partner (forudsat at partner er den eneste seksuelle partner for det kvindelige emne for den fødedygtige potentiale, og at den vasektomiserede partner har modtaget medicinsk vurdering af den kirurgiske succes)

7. Seksuel afholdenhed (defineret som afståelse fra heteroseksuelt samleje i hele risikoen for risiko forbundet med undersøgelsesbehandlingerne; pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​retssagen og den foretrukne og sædvanlige livsstil for emnet) 2. Kvindelig kvinde Motiver, der ammer eller planlægger at amme, mens de er på undersøgelse gennem 60 dage efter den sidste dosis Tarlatamab.

   3. kvindelige forsøgspersoner, der planlægger at blive gravide, mens de blev på undersøgelse gennem 60 dage efter den sidste dosis af Tarlatamab.

   4. kvindelige forsøgspersoner med fødedygtige potentiale med en positiv graviditetstest vurderet ved screening og/eller dag 1 af en meget følsom urin- eller serum graviditetstest.

   5. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner af det fødedygtige potentiale, der ikke er villige til at praktisere seksuel afholdenhed (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention (brug et kondom) under behandlingen og i yderligere 60 dage efter den sidste dosis Tarlatamab.

   6. Mandlige emner med en gravid partner, der ikke er villig til at praktisere afholdenhed eller bruge kondom under behandlingen og i yderligere 60 dage efter den sidste dosis af Tarlatamab.

   7. Mandlige forsøgspersoner, der ikke er villige til at undlade at donere sædceller under behandlingen og i en 60 dage efter den sidste dosis Tarlatamab.

   8. Emne har kendt følsomhed over for ethvert af de produkter eller komponenter, der skal administreres under dosering.

   9. Emne, der sandsynligvis ikke er tilgængelige for at gennemføre alle protokol-krævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, og/eller for at overholde alle nødvendige undersøgelsesprocedurer (dvs. kliniske resultatvurderinger) så vidt og fremmest og efterforskerens viden.

   1 procedurer eller færdiggørelse.