Radiazioni combinate con impegno bispecifico delle cellule T in DLL3 che esprime tumori (RABBIT)

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto ha fornito consenso/assenso informato prima dell'avvio di qualsiasi attività/procedure specifiche dello studio.
2. Soggetti ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.

3. Recidivati/refrattari istologicamente o citologicamente confermati:

   1. SCLC
   2. Altri tumori di istologia a cellule piccole
   3. Istologia neuroendocrina di alto grado / scarsamente differenziata istologie tumorali con alta prevalenza di DLL3 (prevalenza ≥50% di positività ≥1%), incluso ma non limitato a: melanoma, carcinoma della tiroide midollare, estesioneuroblastoma, carcinoma della vescica, carcinoma testicolare, glioblastoma multiforme, cervical cancro; tumore neuroendocrino di grandi cellule di tumori polmonari polmonari, non a piccole cellule con caratteristiche neuroendocrine miste e carcinoma a cellule di merkel o
   4. DLL3+ (≥1% di IHC) Nota: se i pazienti sono DLL3 negativi per IHC ma hanno un tipo di tumore prevalente DLL3, saranno autorizzati ad iscriversi allo studio.
4. Soggetti che hanno progredito o ricorreto dopo almeno una linea di terapia e sono considerati refrattari per il trattamento per standard di cura.
5. Soggetti disposti a fornire campioni di tessuto tumorale archiviati (formalina fissata, paraffina incorporata [FFPE]). Se non è disponibile alcun tessuto tumorale archiviato, chiediamo di sottoporsi a biopsia tumorale di pretrattamento. I soggetti che non hanno il tessuto tumorale archiviato disponibili e non sono in grado o non disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale di pretrattamento a causa di circostanze estenuanti (cioè, non possono essere eseguite in modo sicuro o inaccessibile, come determinato dallo investigatore) può essere consentito di iscriversi senza una biopsia tumorale accordo con sponsor.
6. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) da 0 a 2.
7. Aspettativa di vita minima di 12 settimane.
8. Pazienti con malignità precedente o simultanea la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime investigativo.
9. Lesioni misurabili come definite per RECIST 1,1 entro 28 giorni prima della prima dose di Tarlatamab.

10. Idoneo per la radioterapia a fascio esterno a una lesione misurabile precedentemente non irradiata secondo lo standard di cura.

    1. Per la coorte simultanea / sequenziale di siti RT extracranici:

    io. Un minimo di 10 soggetti con lesioni toraciche (polmone, mediastino, colonna vertebrale toracica, costole o altri siti toracici) saranno trattati II. I soggetti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili (le metastasi cerebrali non trattate non sono ammissibili) a condizione che soddisfino i seguenti criteri:

1. La terapia definitiva è stata completata almeno 2 settimane prima della prima dose di Tarlatamab.
2. Non ci sono prove della progressione del sistema nervoso centrale radiografico (SNC) dopo la terapia e al momento dello screening dello studio.
3. I pazienti che manifestano la progressione nelle lesioni precedentemente trattate con radiochirurgia stereotassica possono ancora essere ammissibili se la pseudoprogressione può essere dimostrata con mezzi appropriati.

4. Qualsiasi malattia del SNC è asintomatica per almeno 7 giorni (a meno che i sintomi non siano ritenuti irreversibili dallo investigatore), il paziente è fuori dagli steroidi per almeno 7 giorni (sono consentite dosi fisiologiche di steroidi) e il soggetto è fuori o su dosi stabili di dosi stabili di Farmaci antiepilettici per la malattia maligna del SNC per almeno 7 giorni.

   B. Per la coorte simultanea/sequenziale di siti RT cranici: i. Le lesioni / metastasi cerebrali precedentemente non trattate sono idonee II. I soggetti con lesioni cerebrali precedentemente irradiate sono ammissibili a condizione che soddisfino uno dei seguenti criteri:

1. PCI precedente o radiazione cerebrale intera per standard di cura con metastasi cerebrali nuove e/o ricorrenti da trattare con SRS o HFSRT
2. Corsi precedenti di SRS o HFSRT o altra terapia localizzata con nuove lesioni da trattare con la radioterapia cerebrale intera cerebrale III. La reirradiazione del cervello intero non sarà ammissibile IV. La reirradiazione con SRS o HFSRT di lesione precedentemente irradiata con SRS o HFSRT sarà non ammissibile v. Irradiazione craniospinale non sarà consentita c. Per la coorte di monoterapia Tarlatamab: i. Il paziente deve avere almeno una lesione misurabile, tuttavia la lesione non deve essere suscettibile di RT

1. I pazienti con lesioni precedentemente irradiate che si sono riprese o progressi sono ammissibili 11. Funzione di organi adeguate, definita come segue:

UN. Funzione ematologica: i. Conte di neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 109/L II. Conte di piastrine ≥ 100 x 109/L III. Emoglobina> 9 g/dl (90 g/L) b. Funzione di coagulazione: i. Tempo di protrombina (PT)/Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo parziale della tromboplastina (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale (ULN). I soggetti sulla terapia cronica anticoagulante che non soddisfano i criteri sopra possono essere idonei a iscriversi dopo la discussione con il monitor medico.

C. Funzione renale: i. Tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) in base alla modifica della dieta nel calcolo della malattia renale (MDRD)> 30 ml/min/1,73 M2 d. Funzione epatica: i. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) <3 x Uln (o <5 x Uln per soggetti con coinvolgimento epatico) II. Bilirubina totale <1,5 x ULN (o <2 x Uln per soggetti con metastasi epatiche) e. Funzione polmonare: i. Nessun versamento pleurico clinicamente significativo II. Saturazione di ossigeno basale> 90% sull'aria della stanza f. Funzione cardiaca (se ottenuta come parte dello standard di cura): i. Frazione di eiezione cardiaca ≥ 50%, nessuna versamento pericardico clinicamente significativo come determinato da una scansione di ecocardiogramma (eco) o di acquisizione multigata (MUGA) e nessun elettrocardiogramma clinicamente significativo (ECG)

Criteri di esclusione:

Reirradiazione, a meno che non sia SRS/HFSRT dopo la radioterapia integrale (WBRT) o PCI o WBRT dopo SRS/HFSRT; reirradia della stessa lesione, a meno che non sia verificato con il principale investigatore; I pazienti con lesioni non suscettibili di RT (incluso precedentemente irradiato) saranno ammissibili solo sulla coorte di monoterapia Tarlatamab.

Relativo alla malattia

1. I soggetti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

   1. Nessuna lesione (S)/Sito (S) suscettibile di radioterapia (ammissibile solo per la monoterapia Tarlatamab se aperto)
   2. Respansione pianificata di un sito precedentemente irradiato
   3. Malattia leptomeningea che richiede irradiazione craniospinale
2. Ha prove di malattie polmonari interstiziali o polmonite non infettiva.
3. Soggetti che hanno avuto una polmonite ricorrente (grado 2 o superiore) o gravi, eventi avversi immuno-mediati per la vita o reazioni correlate all'infusione, comprese quelle che portano a un interruzione permanente durante il trattamento con agenti immuno-oncologici.
4. Tossicità irrisolta dalla precedente terapia antitumorale, definita come non essendo stata risolta in criteri di terminologia comuni per eventi avversi (CTCAE) versione 5.0 di grado 1, o a livelli dettati nei criteri di ammissibilità ad eccezione dell'alopecia o delle tossicità della precedente terapia anti-tumore che sono considerati irreversibili (definiti come presenti e stabili per> 21 giorni) che possono essere consentiti se altrimenti non sono descritti nei criteri di esclusione e vi è un accordo per consentire sia l'investigatore che Amgen.

Altre condizioni mediche

1. Infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association> Classe II) entro 12 mesi dalla prima dose di Tarlatamab.
2. Storia della trombosi arteriosa (cioè, ictus o attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi dalla prima dose di Tarlatamab.

3. Soggetto con sintomi e/o segni clinici e/o segni radiografici che indicano un'infezione sistemica attiva acuta e/o non controllata entro 7 giorni prima della prima dose di Tarlatamab.

   Nota: l'infezione del tratto urinario semplice e la faringite batterica semplice sono consentite se rispondono al trattamento attivo. I soggetti che richiedono antibiotici orali che sono stati afebrile> 24 ore, non hanno leucocitosi e non sono ammissibili segni clinici di infezione. I soggetti che soddisfano questi criteri e che in precedenza erano su antimicrobici IV avrebbero dovuto essere fuori per gli antimicrobici IV per> 48 ore.

4. Storia di ipofisite o disfunzione ipofisaria.

5. Esclusione dell'infezione da epatite in base ai seguenti risultati e/o criteri:

   UN. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBSAG) (indicativo dell'epatite B cronica o della recente epatite acuta B).

   B. È necessario HBSAG negativo e positivo per l'anticorpo core di epatite B: DNA del virus dell'epatite B mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Il virus dell'epatite B rilevabile DNA suggerisce l'epatite occulta B.

   C. Anticorpo virus dell'epatite C positivo (HCVAB): è necessario l'RNA del virus dell'epatite C mediante PCR. L'RNA del virus dell'epatite C rilevabile suggerisce epatite cronica C.

6. Importante intervento chirurgico che richiede il ricovero in ospedale per più di 3 giorni entro 28 giorni dalla prima dose di Tarlatamab.
7. Prove di malattie polmonari interstiziali o polmonite non infettiva.
8. La malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (tranne la terapia sostitutiva) negli ultimi 2 anni o qualsiasi altra malattia che richiede una terapia immunosoppressiva durante lo studio.

9. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

   1. I soggetti con infezione da HIV sulla terapia antivirale e la carico virale non rilevabile sono consentiti con un requisito per il monitoraggio regolare per la riattivazione per la durata del trattamento sullo studio per linee guida locali o istituzionali.

Terapia precedente/concomitante

1. Il soggetto ha ricevuto una terapia preventiva con Tarlatamab.

2. Precedente terapia anti-cancro entro 30 giorni prima della prima dose di tarlatamab.

   Eccezioni:

   UN. I soggetti che hanno ricevuto la chemioterapia convenzionale sono ammissibili se sono trascorsi almeno 14 giorni e se tutta la tossicità correlata al trattamento è stata risolta in grado ≤ 1.

3. Ha una diagnosi di immunodeficienza (cioè test positivo/non negativo per il virus dell'immunodeficienza umana) o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di Tarlatamab.

4. I seguenti vaccini (vaccini in diretta e livellati) sono esclusi durante i seguenti periodi di studio:

   1. Screening e durante il trattamento dello studio: i vaccini vivi e livellati sono vietati entro 28 giorni prima della prima dose di Tarlatamab e per la durata dello studio.
   2. Il vaccino virale non replicante virale (cioè i jynneos) per l'infezione da Monkeypox è consentito durante lo studio (tranne durante il ciclo 1) in conformità con gli standard di cura locale (SOC) e le linee guida istituzionali.
   3. Trattamento di fine studio: i vaccini vivi e attenuati dal vivo possono essere utilizzati quando almeno 60 giorni (5 x emivita di tarlatamab) sono passati dopo l'ultima dose di tarlatamab.

Altre esclusioni

1. Soggetti femminili di potenziale di età fertile riluttante a utilizzare il metodo di contraccezione specificato del protocollo durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab. I metodi di contraccezione per i soggetti femminili includono:

1. Contraccezione ormonale combinata (estrogeni e progestinici) associati all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermico)
2. Contraccezione ormonale solo a progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile e impiantabile)
3. Dispositivo intrauterino
4. Sistema di rilascio ormonale intrauterino
5. Legati/occlusione bilaterale tubale
6. Partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del soggetto femminile del potenziale di gravidanza e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico)

7. L'astinenza sessuale (definita come astenersi dal rapporto eterosessuale durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti di studio; l'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione e allo stile di vita preferito e solito del soggetto) 2. Femmina femmina. Soggetti che stanno allattando al seno o che prevedono di allattare durante lo studio per 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab.

   3. Soggetti femminili che intendono rimanere incinta durante lo studio per 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab.

   3

   5. Soggetti maschili con un partner femminile di potenziale di gravidanza che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi dal rapporto eterosessuale) o usare la contraccezione (usa un preservativo) durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab.

   6. Soggetti maschili con un partner incinta che non è disposto a praticare l'astinenza o usare un preservativo durante il trattamento e per altri 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab.

   7. Soggetti maschili non disposti ad astenersi dalla donazione di spermatozoi durante il trattamento e per 60 giorni dopo l'ultima dose di Tarlatamab.

   8. Il soggetto ha noto la sensibilità a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante il dosaggio.

   9. Soggetto che probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per rispettare tutte le procedure di studio richieste (ovvero valutazioni dei risultati clinici) al meglio delle conoscenze in materia e investigatore.

   10. Storia o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli sopra descritti) che, secondo l'opinione dell'investigatore, se consultato, rappresenterebbero un rischio per la sicurezza del soggetto o interferiremo con la valutazione dello studio, procedure o completamento.