Radiação combinada com o engager de células T biespecíficas no DLL3 que expressa tumores (RABBIT)

Critérios de inclusão:

1. O sujeito forneceu consentimento/consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
2. Indivíduos ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

3. Histologicamente ou citologicamente confirmado recidivado/refratário:

   1. SCLC
   2. Outros tumores de histologia de pequenas células
   3. Histologias de tumores de histologia neuroendócrina de alto grau com alta prevalência de DLL3 (prevalência ≥50% de positividade ≥1%), incluindo, mas não se limitando a: melanoma, câncer de tireoidiana medular, estesioneuroblastoma, câncer de lâmpada, câncer de testículo, glioblastoma, multiforme, crosporal de câncer de lâmpada, câncer de testículo, glioblastoma multiforme, crostila, crosporal, câncer de lâmpada, câncer de testículo, glioblastoma multiforme, crostila, crosporante, câncer de lâmpada, câncer de testículo, glioblastoma, multiforme, crosporal. Câncer; Tumor neuroendócrino de células grandes de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas com características neuroendócrinas mistas e carcinoma de células Merkel ou
   4. Dll3+ (≥1% por IHC) Nota: Se os pacientes forem negativos DLL3 por IHC, mas tiverem um tipo de tumor predenciado DLL3, eles poderão se inscrever no estudo.
4. Os indivíduos que progrediram ou se repetiram após pelo menos uma linha de terapia e são considerados pelo tratamento refratário por padrão de atendimento.
5. Indivíduos dispostos a fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas (amostra de formalina fixa, parafina incorporada [FFPE]). Se nenhum tecido tumoral arquivado estiver disponível, solicitamos que sofra biópsia do tumor de pré -tratamento. Os indivíduos que não possuem tecido tumoral arquivado disponíveis e não podem ou não quererem passar por uma biópsia de tumor de pré -tratamento devido a circunstâncias atenuantes (ou seja, não podem ser realizadas com segurança ou inacessível, conforme determinado pelo investigador) podem se inscrever sem uma biopsia tumoral sobre tumor após a biopse acordo com o patrocinador.
6. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de 0 a 2.
7. Expectativa mínima de vida de 12 semanas.
8. Pacientes com malignidade prévia ou simultânea cuja história ou tratamento natural não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação.
9. Lesões mensuráveis, conforme definido por RECIST 1.1 dentro de 28 dias antes da primeira dose de Tarlatamab.

10. Elegível para terapia de radiação de feixe externo para uma lesão mensurável e não irradiada, conforme o padrão de atendimento.

    1. Para a coorte simultânea / seqüencial de sites de RT extracraniana:

    eu. Um mínimo de 10 indivíduos com lesões torácicas (pulmão, mediastino, coluna torácica, costela ou outros locais torácicos) serão tratados II. Os indivíduos com metástases cerebrais tratadas são elegíveis (as metástases cerebrais não tratadas são inelegíveis), desde que atendam aos seguintes critérios:

1. A terapia definitiva foi concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de Tarlatamab.
2. Não há evidências de progressão do sistema nervoso central radiográfico (SNC) após a terapia e no momento da triagem do estudo.
3. Pacientes que manifestam progressão em lesões previamente tratadas com radiocirurgia estereotática ainda podem ser elegíveis se a pseudoprogressão puder ser demonstrada por meios apropriados.

4. Qualquer doença do SNC é assintomática por pelo menos 7 dias (a menos que os sintomas sejam considerados irreversíveis pelo investigador), o paciente está fora de esteróides por pelo menos 7 dias (doses fisiológicas de esteróides são permitidas) e o sujeito está desligado ou em doses estáveis ​​de doses de estável de Medicamentos anti-epiléticos para doença maligna do SNC por pelo menos 7 dias.

   b. Para a coorte simultânea/seqüencial de sites de RT cranianos: i. As lesões / metástases do cérebro anteriormente não tratadas são elegíveis II. Os indivíduos com lesões cerebrais anteriormente irradiadas são elegíveis, desde que atendam a um dos seguintes critérios:

1. PCI anterior ou terapia de radiação cerebral inteira por padrão de atendimento com novas e/ou recorrentes metástases cerebrais a serem tratadas com SRS ou HFSRT
2. Cursos anteriores de SRS ou HFSRT ou outra terapia localizada com novas lesões a serem tratadas com terapia de radiação cerebral inteira III. A re-irradiação do cérebro inteiro será inelegível IV. A reirradiação com SRS ou HFSRT da lesão anteriormente irradiada com SRS ou HFSRT será inelegível v. A irradiação craniosspopinal não será permitida c. Para a coorte de monoterapia com tarlatamab: i. O paciente deve ter pelo menos uma lesão mensurável, no entanto, que a lesão não precisa ser passível de RT

1. Pacientes com lesões irradiadas anteriormente que se repetiram ou progrediram são elegíveis 11. Função de órgão adequada, definida da seguinte maneira:

um. Função hematológica: i. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L II. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L III. Hemoglobina> 9 g/dL (90 g/L) b. Função de coagulação: i. Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo parcial da tromboplastina (PTT) ou tempo parcial de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 x Limite superior institucional do normal (ULN). Os indivíduos sobre terapia de anticoagulação crônica que não atendem aos critérios acima podem ser elegíveis para se inscrever após a discussão com o monitor médico.

c. Função renal: i. Taxa estimada de filtração glomerular (EGFR) com base na modificação da dieta em doenças renais (MDRD)> 30 ml/min/1,73 m2 d. Função hepática: i. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) <3 x ULN (OR <5 x ULN para indivíduos com envolvimento hepático) II. Bilirrubina total <1,5 x ULN (ou <2 x ULN para indivíduos com metástases hepáticas) e. Função pulmonar: i. Sem derrame pleural clinicamente significativo II. Saturação de oxigênio da linha de base> 90% no ambiente da sala f. Função cardíaca (se obtida como parte do padrão de atendimento): i. Fração de ejeção cardíaca ≥ 50%, sem derrame pericárdico clinicamente significativo, conforme determinado por um ecocardiograma (eco) ou aquisição multigada (MUGA), e sem achados de eletrocardiograma clinicamente significativo (ECG)

Critérios de exclusão:

Re-irradiação, a menos que seja SRS/HFSRT após a terapia de radiação do cérebro inteiro (WBRT) ou PCI ou WBRT após SRS/HFSRT; re-irradiação da mesma lesão, a menos que verificado com o investigador principal; Pacientes com lesões não passíveis de RT (incluindo irradiados anteriormente) serão permitidos apenas na coorte de monoterapia com tarlatamabe.

Doença relacionada

1. Os sujeitos são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

   1. Sem lesão (s)/local (s) passível de terapia de radiação (apenas elegível para a monoterapia com tarlatamab se estiver aberto)
   2. Re-irradiação planejada de um site anteriormente irradiado
   3. Doença leptomeningeal que requer irradiação cranioespinal
2. Tem evidências de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa e ativa.
3. Os indivíduos que sofreram pneumonite recorrente (grau 2 ou superior) ou eventos adversos imunes mediados por vida grave e com risco de vida ou reações relacionadas à infusão, incluindo aqueles que levam a uma descontinuação permanente enquanto estava no tratamento com agentes imuno-oncológicos.
4. Toxicidade não resolvida da terapia antitumoral anterior, definida como não tendo resolvido critérios de terminologia comuns para eventos adversos (CTCAE) versão 5.0 Grau 1, ou para os níveis ditados nos critérios de elegibilidade, com exceção de alopecia ou toxicidades de terapia anti-tumor anterior que são considerados irreversíveis (definidos como tendo sido presente e estável por> 21 dias) que podem ser permitidos se não forem descritos nos critérios de exclusão e há um acordo a permitir pelo investigador e pela Amgen.

Outras condições médicas

1. Infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association> Classe II) dentro de 12 meses após a primeira dose de Tarlatamab.
2. História da trombose arterial (isto é, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) dentro de 12 meses após a primeira dose de tarlatamab.

3. Sujeito com sintomas e/ou sinais clínicos e/ou sinais radiográficos que indicam uma infecção sistêmica ativa aguda e/ou não controlada dentro de 7 dias antes da primeira dose de tarlatamab.

   NOTA: São permitidas infecção simples do trato urinário e faringite bacteriana não complicada se responder ao tratamento ativo. Os indivíduos que requerem antibióticos orais que têm sido afrebril> 24 horas, não têm leucocitose e não têm sinais clínicos de infecção são elegíveis. Os indivíduos que atendem a esses critérios e que estavam anteriormente em antimicrobianos IV deveriam ter sido fora dos antimicrobianos IV por> 48 horas.

4. História de hipofisite ou disfunção pituitária.

5. Exclusão da infecção por hepatite com base nos seguintes resultados e/ou critérios:

   um. Positivo para o antígeno superficial da hepatite B (HBSAG) (indicativo de hepatite B crônica ou hepatite aguda recente).

   b. HbsAg negativo e positivo para o anticorpo do núcleo da hepatite B: é necessário o DNA do vírus da hepatite B por reação em cadeia da polimerase (PCR). O DNA do vírus da hepatite B detectável sugere hepatite oculta B.

   c. É necessário o anticorpo positivo do vírus da hepatite C (HCVAB): o RNA do vírus da hepatite C por PCR. RNA do vírus da hepatite C detectável sugere hepatite crônica C.

6. Principais cirurgias que exigem hospitalização por mais de 3 dias dentro de 28 dias após a primeira dose de Tarlatamab.
7. Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite ativa e não infecciosa.
8. Doença auto -imune ativa que exigiu tratamento sistêmico (exceto terapia de reposição) nos últimos 2 anos ou quaisquer outras doenças que requerem terapia imunossupressora durante o estudo.

9. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

   1. Indivíduos com infecção pelo HIV na terapia antiviral e carga viral indetectável são permitidos com um requisito de monitoramento regular para reativação durante a duração do tratamento em estudo por diretrizes locais ou institucionais.

Terapia anterior/concomitante

1. Assunto recebeu terapia anterior com Tarlatamab.

2. Terapia anticâncer anterior dentro de 30 dias antes da primeira dose de Tarlatamab.

   Exceções:

   um. Os indivíduos que receberam quimioterapia convencional são elegíveis se pelo menos 14 dias tiverem decorrido e se toda a toxicidade relacionada ao tratamento tiver sido resolvida em grau ≤ 1.

3. Tem um diagnóstico de imunodeficiência (isto é, teste positivo/não negativo para o vírus da imunodeficiência humana) ou está recebendo terapia sistêmica de esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de tarlatamab.

4. As vacinas seguintes (vacinas vivas e com atenuação ao vivo) são excluídas durante os seguintes períodos de estudo:

   1. Triagem e durante o tratamento do estudo: As vacinas vivas e com atenuação viva são proibidas dentro de 28 dias antes da primeira dose de Tarlatamab e durante o estudo.
   2. A vacina não replicação viral viva (isto é, Jynneos) para infecção por Monkeypox é permitida durante o estudo (exceto durante o ciclo 1) de acordo com o padrão local de atendimento (SOC) e diretrizes institucionais.
   3. Fim do tratamento do estudo: As vacinas vivas e com atenuação viva podem ser usadas quando pelo menos 60 dias (5 x meia-vida do Tarlatamab) passaram após a última dose de Tarlatamab.

Outras exclusões

1. Indivíduos do Feminino de Cradeamento Potencial Não querem usar o Método Especificado de Protocolo de Contracepção durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose de Tarlatamab. Os métodos de contracepção para homens incluem:

1. Contracepção hormonal combinada (estrogênio e progestogênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica)
2. Contracepção hormonal apenas para progestogênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável e implantável)
3. Dispositivo intra -uterino
4. Sistema de liberação hormonal intra-uterina
5. Ligação/oclusão tubária bilateral
6. Parceiro vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do assunto do potencial de gravidez e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico)

7. A abstinência sexual (definida como abster -se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo; a confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e usual do sujeito) 2. Feminino. Os indivíduos que estão amamentando ou que planejam amamentar enquanto estudam 60 dias após a última dose de Tarlatamab.

   3. As pessoas que planejam engravidar estudam 60 dias após a última dose de Tarlatamab.

   4. Indivíduos do potencial feminino com um teste de gravidez positivo avaliado na triagem e/ou dia 1 por um teste de gravidez de urina ou urina altamente sensível.

   5. Os indivíduos do sexo masculino com uma parceira feminina de potencial de gravidez que não estão dispostos a praticar a abstinência sexual (abster -se de relações heterossexuais) ou usam contracepção (use um preservativo) durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose de Tarlatamab.

   6. Os indivíduos do sexo masculino com uma parceira grávida que não estão dispostos a praticar abstinência ou usam preservativo durante o tratamento e por mais 60 dias após a última dose de Tarlatamab.

   7. Os indivíduos do sexo masculino não querem se abster de doar espermatozóides durante o tratamento e por 60 dias após a última dose de Tarlatamab.

   8. O sujeito conhece a sensibilidade a qualquer um dos produtos ou componentes a serem administrados durante a dosagem.

   9. O sujeito que provavelmente não está disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigido por protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo necessários (ou seja, avaliações de resultados clínicos) ao melhor do assunto e do conhecimento do investigador.

   10. História ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção daqueles descritos acima) que, na opinião do investigador, se consultado, representariam um risco para a segurança do sujeito ou interfeririam na avaliação do estudo, procedimentos ou conclusão.