Radiación combinada con un biespecífico engendra de células T en tumores que expresan DLL3 (RABBIT)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto ha proporcionado consentimiento/asentimiento informado antes del inicio de cualquier estudio/procedimiento específicos del estudio.
2. Sujetos ≥ 18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.

3. Ridaje/refractario confirmado histológicamente o citológicamente:

   1. SCLC
   2. Otros tumores de histología de células pequeñas
   3. Histología neuroendocrina de alto grado / mal diferenciado histología tumoral con alta prevalencia de DLL3 (≥50% de prevalencia de ≥1% de positividad), que incluye, entre otros: melanoma, cáncer de tiroides medular, estresonización, cáncer de vejiga, cáncer testicular, glioblastoma multiforme, cervical cervical cáncer; Tumor neuroendocrino de células grandes de pulmón, cánceres de pulmón de células no pequeñas con características neuroendocrinas mixtas y carcinoma de células Merkel o
   4. DLL3+ (≥1% por IHC) NOTA: Si los pacientes son DLL3 negativos por IHC pero tienen un tipo de tumor DLL3 Prevelant, se les permitirá inscribirse en el estudio.
4. Los sujetos que progresaron o recurrieron después de al menos una línea de terapia y se consideran refractarios de tratamiento por estándar de atención.
5. Sujetos dispuestos a proporcionar muestras archivadas de tejido tumoral (muestra de formalina fija, parafina incrustada [FFPE]). Si no hay tejido tumoral archivado disponible, solicitamos someterse a una biopsia tumoral de pretratamiento. Los sujetos que no tienen el tejido tumoral archivado disponible y no pueden o no están dispuestos a someterse a una biopsia tumoral de pretratamiento debido a circunstancias atenuantes (es decir, no se pueden realizar de manera segura o inaccesible, como lo determina el investigador) se puede permitir que se inscriban sin una biopsia tumoral. acuerdo con el patrocinador.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 a 2.
7. Esperanza de vida mínima de 12 semanas.
8. Los pacientes con una malignidad previa o concurrente cuya historia o tratamiento natural no tienen el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.
9. Lesiones medibles como se define por recist 1.1 dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de tarlatamab.

10. Elegible para la radioterapia del haz externo a una lesión medible y no irradiada previamente irradiada según el estándar de atención.

    1. Para la cohorte concurrente / secuencial de sitios RT extracraneales:

    i. Se tratará un mínimo de 10 sujetos con lesiones torácicas (pulmón, mediastino, columna torácica, costilla u otros sitios torácicos) ii. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas son elegibles (las metástasis cerebrales no tratadas no son elegibles) siempre que cumplan con los siguientes criterios:

1. La terapia definitiva se completó al menos 2 semanas antes de la primera dosis de tarlatamab.
2. No hay evidencia de progresión del sistema nervioso central radiográfico (SNC) después de la terapia y en el momento de la detección del estudio.
3. Los pacientes que manifiestan la progresión en lesiones previamente tratadas con radiocirugía estereotáctica aún pueden ser elegibles si la pseudoprogresión se puede demostrar por medios apropiados.

4. Cualquier enfermedad del SNC es asintomática durante al menos 7 días (a menos que el investigador considere que los síntomas se consideran irreversibles), el paciente está fuera de esteroides durante al menos 7 días (se permiten dosis fisiológicas de esteroides), y el sujeto está apagado o con dosis estables de Medicamentos antiepilépticos para la enfermedad maligna del SNC durante al menos 7 días.

   b. Para la cohorte concurrente/secuencial de sitios de RT craneales: i. Las lesiones / metástasis cerebrales no tratadas previamente son elegibles II. Los sujetos con lesiones cerebrales previamente irradiadas son elegibles siempre que cumplan con uno de los siguientes criterios:

1. PCI o radioterapia cerebral completa por estándar de atención con metástasis cerebrales nuevas y/o recurrentes para ser tratadas con SRS o HFSRT
2. Cursos anteriores de SRS o HFSRT u otra terapia localizada con nuevas lesiones para ser tratadas con radioterapia cerebral completa III. La revadiación del cerebro entero no será elegible IV. La reirradiación con SRS o HFSRT de la lesión previamente irradiada con SRS o HFSRT no será elegible v. La irradiación craneospinal no se permitirá c. Para la cohorte de monoterapia de tarlatamab: i. El paciente debe tener al menos una lesión medible, sin embargo, que la lesión no necesita ser susceptible de RT

1. Los pacientes con lesiones previamente irradiadas que han recurrido o progresado son elegibles 11. Función de órganos adecuados, definida de la siguiente manera:

a. Función hematológica: i. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 x 109/L II. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L III. Hemoglobina> 9 g/dl (90 g/l) b. Función de coagulación: i. Tiempo de protrombina (PT)/relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 X límite superior institucional de lo normal (ULN). Los sujetos en terapia de anticoagulación crónica que no cumplen con los criterios anteriores pueden ser elegibles para inscribirse después de la discusión con el monitor médico.

do. Función renal: i. Tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) basada en la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) Cálculo> 30 ml/min/1.73 m2 d. Función hepática: i. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) <3 x Uln (o <5 x Uln para sujetos con afectación hepática) II. Bilirrubina total <1.5 x Uln (o <2 x Uln para sujetos con metástasis hepáticas) e. Función pulmonar: i. No hay derrame pleural clínicamente significativo II. Saturación de oxígeno de línea de base> 90% en el aire de la habitación f. Función cardíaca (si se obtiene como parte del estándar de atención): i. Fracción de eyección cardíaca ≥ 50%, sin derrame pericárdico clínicamente significativo según lo determinado por un ecocardiograma (eco) o exploración de adquisición multigatada (MUGA), y no hay hallazgos de electrocardiograma clínicamente significativo (ECG)

Criterios de exclusión:

Reirradiación, a menos que sea SRS/HFSRT después de la radioterapia de cerebro completo (WBRT) o PCI o WBRT después de SRS/HFSRT; reirradiación de la misma lesión, a menos que se verifique con el investigador principal; Los pacientes con lesiones que no sean susceptibles a la RT (incluida la irradiada previamente) solo serán permitidos en la cohorte de monoterapia de Tarlatamab.

Relacionado con la enfermedad

1. Los sujetos están excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

   1. No hay lesiones/sitios susceptibles a la radioterapia (solo elegible para la monoterapia de tarlatamab si está abierto)
   2. Reirradiación planificada de un sitio previamente irradiado
   3. Enfermedad leptomeníngea que requiere irradiación craneospinal
2. Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa y no infecciosa.
3. Los sujetos que experimentaron neumonitis recurrente (grado 2 o superior) o eventos adversos inmunomediados graves y potencialmente mortales o reacciones relacionadas con la infusión, incluidas las que conducen a la interrupción permanente mientras están en tratamiento con agentes inmuno-oncológicos.
4. Toxicidad no resuelta de la terapia antitumoral previa, definida como no haber resuelto a los criterios de terminología comunes para eventos adversos (CTCAE) Versión 5.0 Grado 1, o a los niveles dictados en los criterios de elegibilidad con la excepción de la alopecia o las toxicidades de la terapia antitumoral previa antitumoral que se consideran irreversibles (definidos como han estado presentes y estables durante> 21 días), lo que puede permitirse si no se describen de otra manera en los criterios de exclusión y hay un acuerdo para permitir tanto el investigador como el Amgen.

Otras afecciones médicas

1. Infarto de miocardio y/o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Asociación de Corazón de Nueva York> Clase II) dentro de los 12 meses de la primera dosis de Tarlatamab.
2. Historia de trombosis arterial (es decir, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) dentro de los 12 meses de la primera dosis de tarlatamab.

3. Sujeto con síntomas y/o signos clínicos y/o signos radiográficos que indican una infección sistémica activa aguda y/o no controlada dentro de los 7 días previos a la primera dosis de tarlatamab.

   Nota: La infección del tracto urinario simple y la faringitis bacteriana sin complicaciones se permiten si responde al tratamiento activo. Los sujetos que requieren antibióticos orales que han sido afebriles> 24 horas, no tienen leucocitosis y no tienen signos clínicos de infección son elegibles. Los sujetos que cumplan con estos criterios y que anteriormente estaban en antimicrobianos IV deberían haber estado fuera de los antimicrobianos IV durante> 48 horas.

4. Historia de hipofisitis o disfunción pituitaria.

5. Exclusión de infección por hepatitis basada en los siguientes resultados y/o criterios:

   a. Positivo para el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG) (indicativo de hepatitis B crónica o hepatitis aguda B reciente).

   b. HBSAG negativo y positivo para el anticuerpo del núcleo de hepatitis B: es necesario el ADN del virus de la hepatitis B por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El ADN del virus de la hepatitis B detectable sugiere la hepatitis oculta B.

   do. Anticuerpo positivo del virus de la hepatitis C (HCVAB): es necesario el ARN del virus de la hepatitis C por PCR. El ARN del virus de la hepatitis C detectable sugiere la hepatitis crónica C.

6. La cirugía mayor que requiere hospitalización durante más de 3 días dentro de los 28 días de la primera dosis de tarlatamab.
7. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa y no infecciosa.
8. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido un tratamiento sistémico (excepto la terapia de reemplazo) en los últimos 2 años o cualquier otra enfermedad que requiera terapia inmunosupresora mientras está en el estudio.

9. Infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

   1. Los sujetos con infección por VIH en la terapia antiviral y la carga viral indetectable están permitidos con un requisito de monitoreo regular para la reactivación durante la duración del tratamiento en el estudio según las pautas locales o institucionales.

Terapia previa/concomitante

1. El sujeto recibió terapia previa con Tarlatamab.

2. Terapia anticancerígena previa dentro de los 30 días previos a la primera dosis de tarlatamab.

   Excepciones:

   a. Los sujetos que recibieron quimioterapia convencional son elegibles si han transcurrido al menos 14 días y si toda la toxicidad relacionada con el tratamiento se ha resuelto al grado ≤ 1.

3. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia (es decir, prueba positiva/no negativa para el virus de inmunodeficiencia humana) o está recibiendo terapia de esteroides sistémicas o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de tarlatamab.

4. Las siguientes vacunas (vacunas en vivo y atenuadas en vivo) se excluyen durante los siguientes períodos de estudio:

   1. Detección y durante el tratamiento del estudio: las vacunas en vivo y atenuadas en vivo están prohibidas dentro de los 28 días previos a la primera dosis de tarlatamab y durante la duración del estudio.
   2. Se permite la vacuna viva viral no replicante (es decir, Jynneos) para la infección por monkeoypox durante el estudio (excepto durante el ciclo 1) de acuerdo con el estándar local de atención (SOC) y las pautas institucionales.
   3. Tratamiento del final del estudio: las vacunas en vivo y atenuadas en vivo se pueden usar cuando han pasado al menos 60 días (5 x vida media de tarlatamab) después de la última dosis de tarlatamab.

Otras exclusiones

1. Sujetos femeninos de potencial de maternidad que no están dispuestos a usar el método de anticoncepción especificado por el protocolo durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tarlatamab. Los métodos de anticoncepción para temas femeninos incluyen:

1. La anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestógeno) asociado con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmico)
2. La anticoncepción hormonal de progestógeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable e implantable)
3. Dispositivo intrauterino
4. Sistema de liberación hormonal intrauterina
5. Ligadura bilateral/oclusión
6. Pareja vasectomizada (siempre que la pareja sea la única pareja sexual del sujeto femenino de potencial de maternidad y que la pareja vasectomizada ha recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico)

7. La abstinencia sexual (definida como abstenerse de la relación sexual heterosexual durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos de estudio; la confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del juicio y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto) 2. Sujetos que están amamantando o que planean amamantar mientras están estudiando 60 días después de la última dosis de Tarlatamab.

   3. Sujetas femeninas que planean quedar embarazadas durante el estudio durante 60 días después de la última dosis de Tarlatamab.

   4. Sujetos femeninos de potencial de maternidad con una prueba de embarazo positiva evaluada en la detección y/o el día 1 mediante una prueba de embarazo de orina o suero altamente sensible.

   5. Sujetos masculinos con una pareja femenina de potencial de férula que no están dispuestos a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de relaciones sexuales heterosexuales) o usar anticoncepción (usar un condón) durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de tarlatamab.

   6. Sujetos masculinos con una pareja embarazada que no están dispuestas a practicar la abstinencia o usar un condón durante el tratamiento y durante 60 días adicionales después de la última dosis de Tarlatamab.

   7. Sujetos masculinos que no están dispuestos a abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y durante 60 días después de la última dosis de tarlatamab.

   8. El sujeto tiene una sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación.

   9. El sujeto es probable que no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos de estudio requeridos por el protocolo, y/o cumplir con todos los procedimientos de estudio requeridos (es decir, evaluaciones de resultados clínicos) a lo mejor del sujeto e investigador.

   10. Historia o evidencia de cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativos (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador, si se consulta, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación del estudio, procedimientos o finalización.