Promieniowanie w połączeniu z bispecyficznym angagerem komórek T w guzach wyrażających DLL3 (RABBIT)

Kryteria włączenia:

1. Obiekt wyraził świadomą zgodę/zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań/procedur specyficznych dla badania.
2. Osoby ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.

3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone nawrotnie/oporne:

   1. SCLC
   2. Inne guzy histologii małych komórek
   3. Histologie guza o wysokiej jakości / słabo zróżnicowanej histologii neuroendokrynnej z wysoką częstością występowania DLL3 (≥50% częstości pozytywności ≥1%), w tym między innymi: czerniaka, raka rdzenia, raka tarczycy, esthesioneurulastoma, raka pęcherza, rak jądra, rak jąder, gliblastoma wielopostaciowy rak; Duży komórkowy guz neuroendokrynny płuc, niedrobnokomórkowy rak płuc z mieszanymi cechami neuroendokrynnymi i rakiem komórkowym Merkel lub
   4. DLL3+ (≥1% według IHC)
4. Osobnicy, którzy postępowali lub powrócili po co najmniej jednej linii terapii i są uważani za leczenie oporne na standard opieki.
5. Pacjenci gotowi dostarczyć zarchiwizowane próbki tkanki nowotworowej (próbka ustalona formalina, próbka parafiny [FFPE]). Jeśli nie jest dostępna zarchiwizowana tkanka nowotworowa, prosimy o poddanie się biopsji guza przed leczeniem. Osoby, które nie mieli archiwizowanej tkanki nowotworowej i nie są w stanie lub nie chcą poddać się biopsji nowotworu przed obróbką z powodu okoliczności łagodzących (tj. Nie można przeprowadzić bezpiecznie ani niedostępnych, jak określono przez badacza), mogą być dozwolone bez biopsji nowotworu. porozumienie z sponsorem.
6. Wschodnia Cooperative Oncology Group (ECOG) Status wydajności od 0 do 2.
7. Minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni.
8. Pacjenci z wcześniejszymi lub równoczesnymi nowotworami nowotworami, których naturalna historia lub leczenie nie mogą zakłócać bezpieczeństwa lub oceny skuteczności schematu badawczego.
9. Zmierzalne zmiany zgodnie z definicją na RECIST 1.1 w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką Tarlatamab.

10. Kwalifikujący się do radioterapii wiązki zewnętrznej do wcześniej nie napromieniowanej, mierzalnej zmiany zgodnie ze standardem opieki.

    1. Dla współbieżnej / sekwencyjnej kohorty pozakranicznych miejsc RT:

    I. Minimum 10 pacjentów ze zmianami klatki piersiowej (płuca, śródpiersia, kręgosłup klatki piersiowej, żebra lub inne miejsca klatki piersiowej) zostanie leczone II. Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu są kwalifikujące się (nieleczone przerzuty do mózgu nie są kwalifikujące się), pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria:

1. Ostateczną terapię zakończono co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką Tarlatamab.
2. Nie ma dowodów na progresję radiograficzną ośrodkowego układu nerwowego (CNS) po terapii i do czasu badania badań.
3. Pacjenci manifestujący postęp w zmianach wcześniej leczonych stereotaktyczną radiochirurgią mogą nadal kwalifikować się, jeśli pseudoprogresja można wykazać za pomocą odpowiednich środków.

4. Każda choroba CNS jest bezobjawowa przez co najmniej 7 dni (chyba że objawy są uznane za nieodwracalne przez badacz), pacjent jest wyłączony sterydy przez co najmniej 7 dni (dozwolone są dawki sterydów fizjologicznych), a badanie jest wyłączone lub na stabilnych dawkach z powodu stabilnych dawek z leki przeciwpadaczkowe dla złośliwej choroby OUN przez co najmniej 7 dni.

   B. Dla współbieżnej/sekwencyjnej grupy witryn RT czaszki: Wcześniej nietraktowane zmiany / przerzuty mózgowe kwalifikują się II. Osoby z wcześniej napromieniowanymi zmianami mózgu są kwalifikowalni, pod warunkiem, że spełniają jedno z następujących kryteriów:

1. Wcześniejsza radioterapia PCI lub całego mózgu na standard opieki z nowymi i/lub nawracającymi przerzutami do mózgu, które należy leczyć SRS lub HFSRT
2. Wcześniejsze kursy SRS lub HFSRT lub inna zlokalizowana terapia z nowymi uszkodzeniami (-ów), które mają być leczone radioterapią całego mózgu III. Przerwianie całego mózgu będzie niekwalifikujące się do IV. Remronizacja za pomocą SRS lub HFSRT wcześniej napromieniowanej zmiany za pomocą SRS lub HFSRT nie będzie niekwalifikująco v. Napromieniowanie czaszkowe nie będzie dozwolone c. Dla Tarlatamab Monotherapy Cohort: Pacjent musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, jednak zmiana nie musi być podatna na RT

1. Pacjenci z wcześniej napromieniowanymi zmianami, które powróciły lub postępowały, kwalifikują się 11. Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana w następujący sposób:

A. Funkcja hematologiczna: i. Liczba bezwzględna neutrofili ≥ 1,5 x 109/l II. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l III. Hemoglobina> 9 g/dl (90 g/l) b. Funkcja koagulacji: i. Czas protrombiny (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i częściowy czas tromboplastyny ​​(PTT) lub aktywowany częściowy czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (ULN). Osoby z przewlekłej terapii przeciwzakrzepowej, którzy nie spełniają powyższych kryteriów, mogą zapisać się do zapisania się po dyskusji z monitorem medycznym.

C. Funkcja nerek: i. Oszacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (EGFR) na podstawie modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) obliczenia> 30 ml/min/1,73 M2 d. Funkcja wątroby: i. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alanina (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) <3 x ULN (lub <5 x łopatki dla osób z zajęciem wątroby) ii. Całkowita bilirubina <1,5 x łokci (lub <2 x łopatki dla osób z przerzutami do wątroby) e. Funkcja płuc: i. Brak istotnego klinicznie wysięku opłucnowego II. Wyjściowe nasycenie tlenu> 90% na powietrze w pomieszczeniu f. Funkcja serca (jeśli uzyskana jako część standardu opieki): Frakcja wyrzutowa serca ≥ 50%, brak istotnego klinicznie wysięku osierdziowego określonego przez echokardiogram (ECHO) lub multigowany skan akwizycji (MUGA) i brak istotnych klinicznie wyników elektrokardiogramu (EKG)

Kryteria wykluczenia:

Ponowne napromieniowanie, chyba że jest to SRS/HFSRT po radioterapii całego mózgu (WBRT) lub PCI lub WBRT po SRS/HFSRT; Ponowne napromieniowanie tej samej zmiany, chyba że zweryfikowane jest z głównym badaczem; Pacjenci ze zmianami nie podlegającymi RT (w tym wcześniej napromieniowanemu) będą dopuszczalni tylko w grupie monoterapii Tarlatamab.

Związane z chorobą

1. Badani są wykluczeni z badania, jeśli obowiązują którekolwiek z następujących kryteriów:

   1. Brak uszkodzeń/miejscach (S) podatnych na radioterapię (kwalifikującą się tylko do monoterapii Tarlatamab, jeśli jest otwarty)
   2. Planowane ponowne napromieniowanie wcześniej napromieniowanej strony
   3. Choroba leptomeningowa wymagająca napromieniowania czaszkowego
2. Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne, nieinfekcyjne zapalenie płuc.
3. Osoby, którzy doświadczyli nawracającego zapalenia pneumsonii (stopień 2 lub wyższy) lub ciężkie, zagrażające życiu zdarzenia niepożądane za pośrednictwem odporności lub reakcje związane z infuzją, w tym te, które prowadzą do trwałego przerwania podczas leczenia środkami immunoonkologicznymi.
4. Nierozwiązana toksyczność z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowana jako nie rozwiązana do wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) w wersji 1 w wersji 1 lub do poziomów podyktowanych w kryteriach kwalifikowalności, z wyjątkiem łysienia lub toksyczności z prognozowania leczenia przeciwnowotworowego które są uważane za nieodwracalne (zdefiniowane jako obecne i stabilne przez> 21 dni), które mogą być dozwolone, jeśli nie są one inaczej opisane w kryteriach wykluczenia, i istnieje zgoda na zezwolenie zarówno na badacz, jak i Amgen.

Inne schorzenia

1. Zawał mięśnia sercowego i/lub objawowa zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association> Klasa II) w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki Tarlatamab.
2. Historia zakrzepicy tętniczej (tj. Udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny) w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki Tarlatamab.

3. Podmiot z objawami i/lub objawami klinicznymi i/lub objawami radiograficznymi, które wskazują ostrą i/lub niekontrolowaną aktywną infekcję ogólnoustrojową w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką Tarlatamab.

   Uwaga: Prosta infekcja dróg moczowych i nieskomplikowane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie. Osoby wymagające doustnych antybiotyków, które były afebrile> 24 godziny, nie mają leukocytozy i kwalifikują się kliniczne objawy zakażenia. Badani, którzy spełniają te kryteria i wcześniej na przeciwdrobnoustrojach IV, powinni być poza IV przeciwdrobnoustrojowym przez> 48 godzin.

4. Historia zapalenia podskórnego lub dysfunkcji przysadki.

5. Wykluczenie zakażenia zapalenia wątroby w oparciu o następujące wyniki i/lub kryteria:

   A. Pozytywny dla antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG) (wskazujący na przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub niedawne ostre zapalenie wątroby typu B).

   B. Konieczne jest ujemne HBSAG i pozytywne dla przeciwciała rdzenia w zapaleniu wątroby typu B: Konieczne jest DNA wirusa zapalenia wątroby typu B przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR). Wykrywalne DNA wirusa zapalenia wątroby typu B sugeruje okultystyczne zapalenie wątroby typu B.

   C. Pozytywne przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCVAB): Konieczne jest wirus wirusa zapalenia wątroby typu C przez PCR. Wykrywalne wirus wirusa zapalenia wątroby typu C sugeruje przewlekłe zapalenie wątroby typu C.

6. Główna operacja wymagająca hospitalizacji przez ponad 3 dni w ciągu 28 dni od pierwszej dawki Tarlatamab.
7. Dowody śródmiąższowej choroby płuc lub aktywnego, nieinfekcyjnego zapalenia płuc.
8. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (z wyjątkiem terapii zastępczej) w ciągu ostatnich 2 lat lub innych chorób wymagających leczenia immunosupresyjnego podczas badania.

9. Zakażenie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

   1. Osoby z zakażeniem HIV w terapii przeciwwirusowej i niewykrywalnym obciążeniu wirusowym są dozwolone z wymogiem regularnego monitorowania reaktywacji przez czas leczenia badań na wytyczne lokalne lub instytucjonalne.

Wcześniej/jednocześnie terapia

1. Pacjent otrzymał wcześniej terapię Tarlatamab.

2. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką Tarlatamab.

   Wyjątki:

   A. Osobnicy, którzy otrzymali konwencjonalną chemioterapię, kwalifikują się, jeśli upłynęły co najmniej 14 dni i jeśli cała toksyczność związana z leczeniem została rozwiązana do stopnia ≤ 1.

3. Ma diagnozę niedoboru odporności (tj. Pozytywny/bez konieczności testu ludzkiego wirusa niedoboru odporności) lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką Tarlatamab.

4. Następujące szczepionki (szczepionki na żywo i na żywo) są wykluczone w następujących okresach badań:

   1. Badania przesiewowe i podczas leczenia: szczepionki na żywo i na żywo są zabronione w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką Tarlatamab i przez czas badania.
   2. Żywe wirusowe niereplikujące szczepionki (tj. Jynneos) w przypadku zakażenia małpy jest dozwolone podczas badania (z wyjątkiem cyklu 1) zgodnie z lokalnym standardem opieki (SOC) i wytycznymi instytucjonalnymi.
   3. Koniec leczenia: szczepionki na żywo i na żywo mogą być stosowane, gdy co najmniej 60 dni (5 x okres półtrwania Tarlatamab) minął po ostatniej dawce Tarlatamab.

Inne wykluczenia

1. Kobiety badani potencjału porodu niechęć do zastosowania protokołu określonej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez dodatkowe 60 dni po ostatniej dawce Tarlatamab. Metody antykoncepcyjne dla kobiet -przedmiotów obejmują:

1. Połączony (estrogen i progestogena zawierające) hormonalną antykoncepcję związaną z hamowaniem owulacji (doustnie, dożylni lub przezroczyste)
2. Hormonalna antykoncepcja hormonalna tylko progestogenem związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwania i wszczepiona)
3. Urządzenie wewnątrzmaciczne
4. System wewnątrzmaciczny hormonalny
5. Dwustronne podwiązanie/niedrożność jajowodów
6. Partner wazektomizowany (pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym kobiecego przedmiotu o potencjale dzieci i że partner wazektomiczny otrzymał ocenę medyczną sukcesu chirurgicznego)

7. Abstynencja seksualna (zdefiniowana jako powstrzymanie się od heteroseksualnego stosunku podczas całego okresu ryzyka związanego z badaniem; osoby, które karmią piersią lub planują karmić piersią podczas studiów przez 60 dni po ostatniej dawce Tarlatamab.

   3. Badani żeńskie planują zajść w ciążę podczas studiów przez 60 dni po ostatniej dawce Tarlatamab.

   4. Samice potencjału dzieci z pozytywnym testem ciążowym ocenionym podczas badania przesiewowego i/lub dnia 1 za pomocą bardzo czuły test ciążowy w moczu lub w surowicy.

   5. Uczestnicy płci męskiej z partnerką potencjału dzieci, które nie chcą ćwiczyć abstynencji seksualnej (powstrzymaj się od stosunku heteroseksualnego) lub stosować antykoncepcję (użyj prezerwatywy) podczas leczenia i przez dodatkowe 60 dni po ostatniej dawce Tarlatamab.

   6. Uczestnicy płci męskiej z ciężarnym partnerem, którzy nie chcą ćwiczyć abstynencji lub stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez dodatkowe 60 dni po ostatniej dawce Tarlatamab.

   7. Uczestnicy płci męskiej nie chcą powstrzymać się od przekazania nasienia podczas leczenia i przez 60 dni po ostatniej dawce Tarlatamab.

   8. Podmiot znał wrażliwość na dowolny z produktów lub komponentów, które należy podawać podczas dawkowania.

   9. Prezent, który prawdopodobnie nie będzie dostępny w celu ukończenia wszystkich wizyt lub procedur badawczych ponownych protokołów i/lub do przestrzegania wszystkich wymaganych procedur badań (tj. Oceny wyników klinicznych) według najlepszych z przedmiotu i wiedzy badacza.

   10. Historia lub dowody jakiegokolwiek innego klinicznie istotnego zaburzenia, stanu lub choroby (z wyjątkiem przedstawionych powyżej), które zdaniem badacza, jeśli się konsultacji, stanowią ryzyko podlegającego bezpieczeństwa lub zakłócać ocenę badania, procedury lub ukończenie.