Evaluering af patienter påvirket af traumatisk og hypoxisk-iskæmisk hjerneskade (PETRA)

Ifølge Verdenssundhedsorganisationen er perinatal asfyksi den førende årsag til alvorlige neurologiske handicap og den anden førende årsag til neonatal død blandt sigt spædbørn med en forekomst på 3,94-5,12 pr. 1.000 levende fødsler. Perinatal asfyksi fører til neonatal hypoxisk-iskæmisk encephalopati, som forbliver en almindelig årsag til neonatal død og langvarig handicap, der påvirker 1,5-3 pr. 1.000 levende fødsler i udviklede lande og op til 26 pr. 1.000 levende fødsler i udviklingslande. Neonatal hypoxisk-iskæmisk encephalopati repræsenterer et klinisk syndrom, der er kendetegnet ved neurologiske funktionsforstyrrelser i de tidlige dage af livet for spædbørn født efter den 35. drægtighedsuge. Denne tilstand er præget af ændrede bevidsthedsniveauer eller anfald, ofte forbundet med vanskeligheder med at indlede og opretholde vejrtrækning samt depression af tone og reflekser. Der er mange potentielle årsager til neonatal encephalopati, hvor den mest almindelige er en hypoxisk-iskæmisk fornærmelse. Andre årsager inkluderer infektioner, perinatal slagtilfælde, intrakraniel blødning, medfødte hjerne -misdannelser og metaboliske og genetiske syndromer. Neonatal hypoxia-iskæmi er den mest almindelige dødsårsag og handicap hos nyfødte og er ofte forbundet med vedvarende motoriske, sensoriske og kognitive underskud. Patofysiologien efter neonatal hypoxisk-iskæmisk hjerneskade er kompleks og udspiller sig i flere stadier. Hypoxisk-iskæmisk encephalopati udvikler sig gennem forskellige faser: Efter den indledende hypoxiske-iskæmiske begivenhed er der en akut skadefase, der er kendetegnet ved anaerob metabolisme, oxidativ stress, excitotoksicitet og nekrose af neuronale celler. Denne fase efterfølges af en latenstidsperiode, der varer 1-6 timer, præget af neuroinflammation og aktivering af apoptotiske kaskader. Inden for 6-15 timer udvikler sig en sekundær fase kendetegnet ved cytotoksisk ødem, excitotoksicitet og cerebral hyperperfusion. Endelig forekommer den sidste fase i ugerne eller måneder efter skaden og involverer forsinket celledød og ombygning af den beskadigede hjerne. I øjeblikket er terapeutisk hypotermi standardpleje for nyfødte med moderat til svær hypoxisk-iskæmisk encephalopati. Hypotermi involverer afkøling af hele kroppen til en intern temperatur på 33,5 ° C i 72 timer inden for 6 timer efter fødslen. Videnskabelig bevis tyder på, at terapeutisk hypotermi hæmmer centrale trin i den excitotoksiske oxidative kaskade. Denne terapi forbedrer neurologiske resultater efter 18 måneder og ved 6 år, hvilket reducerer dødeligheden fra 25% til 9% og handicap fra 20% til 16% og anbefales nu som standardpleje. Det giver dog ikke komplet neurobeskyttelse og er kun delvist effektiv. Selv efter behandling er der stadig en høj forekomst af neurologisk sygelighed og dødelighed, der påvirker 40-50% af de overlevende nyfødte, der gennemgår terapeutisk hypotermi. Efter hypotermi-behandling udvikler en betydelig procentdel af nyfødte stadig langsigtede neurodisabiliteter. Derfor er det vigtigt at yderligere optimere og forbedre neonatal pleje. Yderligere neurobeskyttende interventioner evalueres i øjeblikket i randomiserede kontrollerede forsøg med fokus på erythropoietin, allopurinol, topiramat, koffein, melatonin eller stamceller. Selv eksperimentelle terapier har imidlertid endnu ikke vist sig at være effektive til at forbedre resultaterne for disse patienter. Efter hypoxisk-iskæmisk skade udløser flere patofysiologiske begivenheder sekundære skader. Derfor kan den tidlige blokade af disse skadesmekanismer føre til en betydelig langvarig terapeutisk virkning. Nye behandlinger med gode terapeutiske vinduer er presserende nødvendige for at sikre den bedst mulige bevarelse af neurologisk væv for patienter udsat for hypoxisk-iskæmisk fornærmelse. Traumatisk hjerneskade (TBI) er en almindelig årsag til sygelighed og dødelighed blandt børn og unge voksne i udviklede lande. Forekomsten af ​​TBI er steget i de senere år, men prognosen for disse patienter har ikke ændret sig væsentligt. Cirka 10% af patienterne med TBI viser skader, der kræver indlæggelse, og ca. 2% har dødelige skader. TBI forekommer hyppigst hos meget små børn (i alderen 0 til 4) og hos unge eller unge voksne (i alderen 15 til 24 år) med en efterfølgende spidsforekomst hos ældre voksne. Post-traumatiske hjerneskader udviser en kompleks patofysiologi, der spænder fra neuroinflammation og neurodegeneration til øget cerebral blodgennemstrømning og blod-hjerne-barrierepermeabilitet, hvilket fører til mikrovaskulær hjerneskade. Primær skade initierer en kaskade af biokemiske, metaboliske og inflammatoriske ændringer, der resulterer i sekundær skade forbundet med glutamatergisk excitotoksicitet, vaskulær dysfunktion, overbelastning af calcium og neuroinflammation. Denne primære skade udløser hurtigt sekundær skade, der udvikler sig over uger eller måneder. Nylige undersøgelser har foreslået nøglerollen for immunsystemets formidlere og neuroinflammation for at forklare patofysiologien af ​​TBI, både akut og langvarig. Faktisk kan neuroinflammatoriske processer vedvare i flere måneder og derved bidrage til kroniske ændringer og en acceleration af hjerne aldring hos patienter efter TBI. I øjeblikket er terapier, der har vist lovende resultater hos patienter med posttraumatiske hjerneskader, desværre stadig begrænset, især i håndteringen af ​​svær TBI. Umiddelbart efter TBI udløser flere patofysiologiske begivenheder spredningen af ​​sekundær skade. Derfor kan tidlig blokade af en af ​​skadesmekanismerne resultere i en betydelig langvarig terapeutisk virkning. Nye behandlinger med et bredere terapeutisk vindue er presserende nødvendigt for at modvirke tidlige og kroniske patofysiologiske begivenheder.