Valutazione dei pazienti affetti da lesioni cerebrali traumatiche e ipossiche-ischemiche (PETRA)

Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità, l'asfissia perinatale è la principale causa di gravi disabilità neurologiche e la seconda principale causa di morte neonatale tra i bambini a termine, con un'incidenza di 3,94-5.12 per 1.000 nascite vive. L'asfissia perinatale porta all'encefalopatia ipossica-ischemica neonatale, che rimane una causa comune di morte neonatale e disabilità a lungo termine, che colpisce 1,5-3 per 1.000 nascite vive nei paesi sviluppati e fino a 26 per 1.000 permessi vivi nei paesi in via di sviluppo. L'encefalopatia ipossica-ischemica neonatale rappresenta una sindrome clinica caratterizzata da disturbi della funzione neurologica nei primi giorni della vita per i bambini nati dopo la 35a settimana di gestazione. Questa condizione è contrassegnata da livelli di coscienza alterati o convulsioni, spesso associate a difficoltà nell'avvio e nel mantenimento della respirazione, nonché dalla depressione di tono e riflessi. Esistono molte potenziali cause di encefalopatia neonatale, il più comune è un insulto ipossico-ischemico. Altre cause includono infezioni, ictus perinatale, emorragia intracranica, malformazioni cerebrali congenite e sindromi metaboliche e genetiche. L'ipossia-ischemia neonatale è la causa più comune di morte e disabilità nei neonati ed è spesso associata a deficit motori, sensoriali e cognitivi persistenti. La patofisiologia a seguito di lesioni cerebrali ipossiche-ischemiche neonatali è complessa e si svolge in diverse fasi. L'encefalopatia ipossica-ischemica si evolve attraverso fasi distinte: dopo l'evento iniziale ipossico-ischemico, esiste una fase di danno acuta caratterizzata da metabolismo anaerobico, stress ossidativo, eccitotossicità e necrosi delle cellule neuronali. Questa fase è seguita da un periodo di latenza della durata di 1-6 ore, contrassegnato dalla neuroinfiammazione e dall'attivazione di cascate apoptotiche. Entro 6-15 ore, una fase secondaria si sviluppa caratterizzata da edema citotossico, eccitotossicità e iperperfusione cerebrale. Infine, l'ultima fase si verifica nelle settimane o nei mesi successivi alla lesione e comporta la morte cellulare ritardata e il rimodellamento del cervello danneggiato. Attualmente, l'ipotermia terapeutica è l'assistenza standard per i neonati con encefalopatia ipossica-ischemica da moderata a grave. L'ipotermia prevede il raffreddamento di tutto il corpo a una temperatura interna di 33,5 ° C per 72 ore entro 6 ore dalla nascita. Prove scientifiche indicano che l'ipotermia terapeutica inibisce le fasi chiave nella cascata eccitotossica-ossidativa. Questa terapia migliora i risultati neurologici a 18 mesi e a 6 anni, riducendo la mortalità dal 25% al ​​9% e la disabilità dal 20% al 16% ed è ora raccomandata come assistenza standard. Tuttavia, non fornisce neuroprotezione completa ed è solo parzialmente efficace. Anche dopo il trattamento, rimane un'alta prevalenza di morbilità neurologica e mortalità che colpisce il 40-50% dei neonati sopravvissuti sottoposti a ipotermia terapeutica. Dopo il trattamento con ipotermia, una percentuale significativa di neonati sviluppa ancora neurodisabilità a lungo termine. Pertanto, è essenziale ottimizzare e migliorare ulteriormente la cura neonatale. Ulteriori interventi neuroprotettivi sono attualmente in fase di valutazione in studi randomizzati controllati, concentrandosi su eritropoietina, allopurinolo, topiramato, caffeina, melatonina o cellule staminali. Tuttavia, anche le terapie sperimentali non si sono ancora dimostrate efficaci nel migliorare i risultati per questi pazienti. A seguito di lesioni ipossiche-ischemiche, molteplici eventi patofisiologici innescano lesioni secondarie. Pertanto, il blocco precoce di questi meccanismi di danno potrebbe portare a un sostanziale effetto terapeutico a lungo termine. Sono urgentemente necessari nuovi trattamenti con buone finestre terapeutiche per garantire la migliore conservazione possibile del tessuto neurologico per i pazienti esposti a un insulto ipossico-ischemico. La lesione cerebrale traumatica (TBI) è una causa comune di morbilità e mortalità tra bambini e giovani adulti nei paesi sviluppati. L'incidenza di TBI è aumentata negli ultimi anni, ma la prognosi per questi pazienti non è cambiata sostanzialmente. Circa il 10% dei pazienti con TBI presenta lesioni che richiedono il ricovero in ospedale e circa il 2% ha lesioni fatali. La TBI si verifica più frequentemente nei bambini molto piccoli (di età compresa tra 0 e 4) e in adolescenti o giovani adulti (di età compresa tra 15 e 24 anni), con una successiva incidenza di picco negli anziani. Le lesioni cerebrali post-traumatiche presentano una fisiopatologia complessa, che va dalla neuroinfiammazione e dalla neurodegenerazione all'aumento del flusso sanguigno cerebrale e alla permeabilità della barriera emato-encefalica, portando a danni cerebrali microvascolari. Il danno primario avvia una cascata di alterazioni biochimiche, metaboliche e infiammatorie che causano danni secondari associati all'eccitotossicità glutamatergica, alla disfunzione vascolare, al sovraccarico di calcio e alla neuroinfiammazione. Questa lesione primaria innesca rapidamente una lesione secondaria che si evolve nel corso di settimane o mesi. Studi recenti hanno proposto il ruolo chiave degli intermediari del sistema immunitario e della neuroinfiammazione per spiegare la fisiopatologia della TBI, sia acutamente che a lungo termine. In effetti, i processi neuroinfiammatori possono persistere per diversi mesi, contribuendo così alle alterazioni croniche e ad un'accelerazione dell'invecchiamento cerebrale nei pazienti post-TBI. Attualmente, le terapie che hanno mostrato risultati promettenti in pazienti con lesioni cerebrali post-traumatiche sono purtroppo ancora limitate, specialmente nella gestione di TBI grave. Immediatamente dopo TBI, più eventi patofisiologici innescano la diffusione del danno secondario. Pertanto, il blocco precoce di uno dei meccanismi di danno potrebbe comportare un sostanziale effetto terapeutico a lungo termine. Nuovi trattamenti con una finestra terapeutica più ampia sono urgentemente necessari per contrastare eventi patofisiologici precoci e cronici.